淋巴瘤专访丨蔡真教授：为患者“量体裁衣”，全局掌控FL疾病管理

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的常见B细胞淋巴瘤。FL属于惰性淋巴瘤，疾病进展缓慢，且具有高度生物学异质性。近年来，随着对疾病的了解以及新型疗法临床应用的深入，FL患者生存期得以延长，可达15-18年，但该疾病的复发-缓解模式无明显变化，即每次复发后缓解持续时间和生存期较前一次缩短，为打破这一困境，众多新型药物和组合疗法涌现，以期改善患者总生存期（OS）和其他有临床意义的结局¹。值此之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授对FL患者的疾病管理进行分享，以飨读者。

抽丝剥茧，了解FL的疾病特征及预后

FL来源于生发中心的B细胞，是一组恶性淋巴细胞增生性疾病，其在生物学特征、临床表现及预后等方面存在高度异质性。

FL的诊断主要基于形态学和免疫组化检查等组织病理学检查，必要时可参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果²。2016年，世界卫生组织（WHO）对淋巴组织肿瘤分类标准进行更新，明确了更多肿瘤亚型，进一步肯定FL的异质性，其中包括儿童型FL、十二指肠型FL和弥漫性FL，以上类型均具有独特的免疫生物学特征和临床表现。二代测序技术的进步使人们更深入了解FL的基因组图谱。t（14;18）易位是FL的特征性指标，近年来，研究者发现调节表观基因组蛋白的编码基因发生改变也被认为是FL的重要基因标志¹。

对于FL预后而言，组织学转化（HT）通常与FL患者预后不良息息相关，在FL病程中观察到HT年发生率为3%，占FL病程中淋巴瘤相关死亡的50%以上。近年来，医学界对HT的克隆动力学有了深刻认识。正电子发射断层扫描（PET）有助于识别HT病例，标准摄取值（SUVmax）>17表示肿瘤在组织学上具有较高的侵袭性，且检出“转化”的阳性预测值可达100%¹。除HT外，确诊后接受免疫化疗且24个月内发生疾病进展（POD24）亦是影响FL预后的关键因素之一。

思深忧远，POD24对患者结局具有预测价值

目前，早期复发是FL的高风险因素，是FL治疗亟待解决的临床需求之一。多项临床试验显示，20%前期接受免疫化疗的FL患者存在该风险。POD24可作为患者生存期的有力预测指标，与未发生POD24患者相比，POD24患者的5年OS率更低，分别为90%（无POD24患者）vs 50%（POD24患者）。POD24对于接受无化疗方案的患者结局也具有预测价值。

滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）和FLIPI2是常用的风险分层工具，但m7-FLIPI和PRIMA-PI能更好地进行识别POD24患者，然而这两者的特异性和敏感性不足，因此不能仅据此评分做出治疗决策。

随着利妥昔单抗的应用，FL患者组织学转化的总体风险有所降低，但发生POD24的患者有相当大一部分转化为组织学级别更高的肿瘤。一项研究进一步证实了这一结论，研究发现76%前期接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗且发生POD24的患者发生转化。据此观点，POD24对未来临床试验设计具有重要意义，此类患者可作为入组试验性研究的合适候选者。除此之外，FLASH小组提出，可将患者的第30个月完全缓解（CR30）状态（早期终点）作为评估一线治疗无进展生存期（PFS）的替代终点。因此，CR30和POD24的应用或将促进FL治疗发展¹。

逐个击破，各类型FL患者的疾病管理各有不同

1. 新诊断FL

新诊断FL的治疗主要取决于疾病负担、疾病相关症状、年龄、合并症和患者偏好。一般而言，FL可分为局限期和进展期伴低肿瘤负荷（无症状）或进展期伴高肿瘤负荷（有症状）¹。

2. 局限期FL

在FL病例中，确诊时表现为I-II期的局限期非大包块型患者占10%～15%，20年生存率＞60%。对于此类患者的治疗，单一模式累及野放疗（共 24 Gy，分 12 次）是其首选治疗方案。照射野局部复发少见，以远处部位复发居多。若无法进行放疗，则可采用观察-等待、利妥昔单抗单药治疗或免疫化疗。

3. 进展期FL

对于进展期低肿瘤负荷患者，研究未能证明早期治疗可使患者获得更有利的OS，因此“观察-等待”策略广受青睐。对于选择接受治疗的患者，首选“再治疗”方案，即先接受利妥昔单抗每周一次治疗，共4次给药，在发生疾病进展时再次使用利妥昔单抗，其效果优于长期维持利妥昔单抗治疗直至治疗失败的方案³。RESORT试验表明，采用“观察-等待”和接受治疗的患者“至下一次治疗时间”相近，因此进展期低肿瘤负荷患者无需进行药物维持治疗。

对于进展期高肿瘤负荷患者目前尚无标准治疗方案，通常采用含抗CD20 单克隆抗体的方案进行免疫化疗；也可采用利妥昔单抗单药治疗，虽然此治疗方法获得的缓解程度更低且缓解持续时间更短，但长期生存率与免疫化疗相似。CHOP方案和苯达莫司汀常作为化疗标准方案，与利妥昔单抗联合治疗均显示了良好疗效，但两者安全性特征存在差异，在选择治疗方案时应予以考虑¹。

除了利妥昔单抗联合化疗外，新型糖基化抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗联合化疗也展现出应用前景。GALLIUM研究发现，与利妥昔单抗联合化疗相比，奥妥珠单抗组用于初治且有治疗指征FL患者3年PFS率更高（80% vs. 73.3%；P=0.01）。值得注意的是，两组在诱导治疗期结束时总缓解率（ORR）相近，维持治疗期PFS曲线走势差异显著，奥妥珠单抗组POD24事件的风险降低，两组组织学转化风险相似。在安全性方面，当苯达莫司汀与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合使用时，患者感染和继发恶性肿瘤风险相对增加¹。

4. 复发难治性（R/R）FL

大多数FL患者在病程中会出现多次疾病复发，每次复发后缓解持续时间和生存期缩短。对于R/R FL患者，治疗目标是达到疾病控制、减少治疗相关毒性和维持良好的生活质量。关于在何种情况下需进行再次治疗，应以前文所述针对新诊断患者的标准为依据。治疗方案汇总见表1。

表1. FL治疗方案¹

目前R/R FL患者的标准治疗方案尚未统一，但近年来，针对R/R FL的“无化疗”方案疗效确切且毒性较低，新型免疫治疗（例如免疫调节剂）和靶向药物（例如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂和BCL2抑制剂等）均显示较好疗效，受到研究者的广泛关注⁴。

GADOLIN试验显示，利妥昔单抗难治性FL患者在接受奥妥珠单抗联合苯达莫司汀治疗后，使用奥妥珠单抗维持治疗的效果优于苯达莫司汀单药治疗，患者PFS（分别为25.8个月 vs. 14.1个月，HR=0.57，P<0.001）和OS（HR=0.67，P=0.027）有所延长¹。

PI3K抑制剂Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib在R/R FL患者中具有良好抗肿瘤活性，四者疗效相似（ORR为50%~60%，中位PFS为12个月）¹。国内多家企业也在布局该领域，其中，HMPL-689作为一种具有高选择性、可靶向抑制PI3Kδ的新型PI3K抑制剂，其临床研究也正在火热的开展中。

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了正在进行的多中心HMPL-689 Ib期研究结果，90例接受HMPL-689（30mg QD）治疗的R/R淋巴瘤患者，76例患者疗效可评估（FL患者22例）。FL亚组中，中位随访8.3个月，患者中位至缓解时间（TTR）为1.8个月，ORR为81.8%，CR率为36.4%，临床获益率（CBR）为90.9%，1年的PFS 率为75.8%（95%CI，44.8 – 90.8）。对于达到CR的FL患者，1年缓解持续时间（DOR）为75%（95%Cl, 12.8-96.1）。HMPL-689高选择性抑制PI3Kδ，降低了因抑制其他亚型而导致的不良反应，患者对HMPL-689耐受性良好，安全性可控。最常见3级以上治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为肺炎（13.3%） 、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%）；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者丙氨酸氨基转移酶（AST）和天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）均是轻至中度升高（分级1-2级）；腹泻发生率低，3级以上腹泻为2.2%，尚无结肠炎报告；此药物肝毒性和肠道毒性轻微。因AE导致的停药率为5.6%⁵。由此可见，HMPL-689治疗R/R FL患者在目前的临床研究中具有良好的疗效和可控的安全性，期待其后续研究结果的公布。

除上述的抗C20单克隆抗体和PI3K抑制剂外，具有不同作用机制的新型药物，例如抗体-药物偶联药物（例如Polatuzumab vedotin）、BCL-2抑制剂（例如维奈克拉）、表观遗传学药物（例如Tazemetostat）、免疫检查点抑制剂（例如帕博利珠单抗）、双特异性抗体（例如Mosunetuzumab）和CAR-T疗法等的单药及联合用药方案正在如火如荼地开展中，旨在为患者带来更多治疗选择，为其生存和生活质量水平地提升贡献力量。

蔡真 教授：FL是成熟B淋巴细胞恶性增殖形成的淋巴瘤，其生物学特征和治疗具有较强的异质性⁶。近年来，因新靶点的发现以及新型药物不断投入临床应用，FL患者的预后已得到了显著改善，但仍存在诸多挑战，能前瞻性识别具有早期复发等影响预后的高风险患者，对于后续治疗方案的选择以及患者的临床结局尤为重要。目前，众多学者正对有关预后的预测工具进行积极地探索，相信随着对该疾病的生物学异质性的进一步认识，临床上将发现更可靠且更有力的标志物，以指导治疗策略的选择。可预测预后的工具正在发展进步，直接影响患者预后的治疗方式也需并驾齐驱，向着为患者带来有效缓解的方向大步迈进。

虽然R/R FL患者已有多种治疗方案可选，但能够在疾病控制、疗效、毒性和生活质量之间达到平衡的合理治疗选择仍是未满足的需求。新靶点的探索，新型药物的单药及其与现有药物联用的研究目前正在进行中，前景可期。PI3K信号通路对于肿瘤疾病的发展至关重要，其突变或过表达广泛存在于淋巴瘤中，且与患者的生存期存在显著相关性。不同PI3K抑制剂对FL均表现出一定程度的抗肿瘤活性，新一代高选择性PI3Kδ抑制剂HMPL-689在临床研究中显示出良好的疗效和安全性，FL患者ORR为81.8%，CR率为36.4%，CBR为90.9%⁵。HMPL-689作为FL患者的全新选择，期待其后续研究结果的公布，为广大患者带来临床获益！

蔡真 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员

浙江省医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员、多发性骨髓瘤学组副组长

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长

参考文献：

1. Apostolidis J, et al. Hematol Oncol. 2020 Aug;38(3):213-222.

2. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 等. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2020年版）. 中华血液学杂志,2020,41 (07): 537-544.

3. J Clin Oncol. 2014; 32(28):3096-3012.

4. 苏文佳. 实用肿瘤学杂志. 2020,34(2):189-192.5. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.6. 刘佳鑫,平凌燕,宋玉琴,等. 滤泡性淋巴瘤治疗进展. 中华转移性肿瘤杂志,2022,05(1):78-82.

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