江明教授&高广勋教授：利剑显锋芒，塞利尼索治疗多发性骨髓瘤未来可期
2022-07-21 00:03:04来源：医脉通阅读：11次
核输出蛋白1（XPO1）在MM中高表达，且与患者预后不良密切相关。塞利尼索（商品名：希维奥®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，于2021年12月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。值此之际，医脉通特邀新疆医科大学第一附属医院江明教授和空军军医大学西京医院高广勋教授结合临床经验，分享MM的治疗现状及塞利尼索用药经验，以飨读者！
医脉通：首先能否请您简要介绍一下目前我国MM的治疗现状，MM患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？
江明教授：MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，是血液系统第2位常见的恶性肿瘤1，多发于老年。近20年来，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和小分子靶向药物在内的众多新药以及CAR-T等新疗法不断涌现，但迄今为止，MM仍是不可完全治愈的血液系统恶性肿瘤，进一步探索有效药物成为目前MM治疗的热点之一。
对于新诊断MM患者的治疗，应根据患者年龄、体能状态及并发症评估其是否适合大剂量化疗及自体
随着新药联合方案的涌现及ASCT技术的提升，MM患者的缓解率较既往获得了一定程度的提升，但其中高危和极高危MM患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）仍不理想，此类患者对于化疗不敏感、易进展、预后差，且目前尚无标准治疗方案。针对以上现状，将新型药物加入联用方案能否起到改善作用，值得探索。
高广勋教授：MM是一个起源于B细胞系，并且能够产生单克隆免疫球蛋白的恶性增殖性肿瘤。随着诊断技术进步，以及人口老龄化趋势的加剧，MM发病率呈现上升趋势，但中国患者的发病年龄呈现年轻化的趋势。尽管目前MM诊疗水平已进一步提升，但是该疾病的无法治愈性仍使得患者最终走向复发难治。
可用于R/R MM患者的治疗药物及方案越来越多样化，在制定治疗策略时需考虑患者一般状况，既往治疗方案及缓解程度，持续时间和疾病侵袭性等因素。目前，除多种化疗药物联合治疗、ASCT、CAR-T等疗法外，多种基于不同作用机制的新型药物，例如蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体，以及各类小分子靶向药物（XPO1抑制剂、BCL2抑制剂等）的单药及联合方案不断涌现，为MM患者的生存和预后带来了显著改善，但由于骨髓瘤患者终将面临复发和难治困局，因此，新型高效低毒方案的探索仍是持续研究的热点。
医脉通：塞利尼索已于2021年12月正式获批，为MM患者带来了新的治疗选择，能否请您从患者疗效及用药安全性等方面分享塞利尼索治疗初治MM的临床用药经验及体会？您认为塞利尼索的上市对于目前初治MM的治疗格局有何影响？
高广勋教授：对于初治MM患者，常规治疗方案包括一线RVd方案联合ASCT，以及联合免疫调节剂或者蛋白酶体抑制剂的维持治疗。对于高危初治MM患者，可在RVd方案基础上联合
在联合治疗的新型药物选择上，最近一项研究发现，塞利尼索联合方案有望为高危MM患者带来有效缓解，并延长整体生存时间。此项II期临床研究纳入32例接受塞利尼索联合卡非佐米和地塞米松（XKd）方案治疗的MM患者，其中53%患者在初诊或筛查时发现存在高危细胞遗传学异常（包括del[17p]、t[4;14]、t[14;16]和/或gain[1q]），研究结果显示，XKd方案治疗高危细胞遗传学患者PFS达15个月，ORR为82.4%，疗效获益与整体患者情况相当4。
江明教授：MM是一种具有高度异质性的常见恶性血液肿瘤，患者间存在较大的生物学异质性，国内外指南均将MM患者按年龄、细胞遗传学异常、患者体能状态等进行预后分层。目前，以RVd为主的一线治疗方案用于初治低危和中危患者疗效较好，但用于初治高危和极高危患者的疗效尚待提高。随着新型药物例如XPO1抑制剂塞利尼索，在中国的上市，以及其在R/R MM患者中的卓越疗效，有理由相信塞利尼索等新药的联合方案能为初治高危和极高危MM患者带来更多获益，期待未来临床研究及真实世界的研究成果。
医脉通：MM目前仍无法治愈，患者面临复发难治困局，您作为MM领域内深耕多年的临床专家，能否请您结合临床经验，谈谈目前对于R/R MM患者的治疗策略及新药进展？
江明教授：对于首次复发患者，治疗目标是使其获得最大程度的再缓解，延长PFS。在具体方案选择方面，尽可能选用含达雷妥尤单抗以及XPO-1抑制剂塞利尼索的3-4药联合方案治疗。对于多次复发患者，需根据其耐药情况以及体能状态，采用联合新型药物、联合或不联合细胞毒药物，亦可选择靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。若患者获得缓解，可以再次尝试ASCT或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），使患者的生存及生活质量得以进一步改善。
据塞利尼索在中国上市前进行的多中心单臂II期临床试验MARCH研究结果，塞利尼索可作为多次复发MM患者的优选。此项研究对塞利尼索联合地塞米松（Xd）方案治疗中国R/R MM患者的有效性和安全性进行了评估，结果显示，82例既往暴露于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及末线难治的MM患者的总缓解率（ORR）为29.3%，中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月，中位OS为13.2个月5。可见，塞利尼索联合地塞米松在多线复发的患者中取得了较好的疗效，因此，推荐塞利尼索作为多线复发患者联合用药的优选是有依据的，也期待塞利尼索可为改善此类患者的治疗格局做出贡献。
医脉通：MM伴髓外病变或继发浆细胞白血病患者预后不良，且常规化疗方案欠佳，治疗难度升级，能否请您结合临床经验，分享塞利尼索治疗此类患者的用药经验与体会？
高广勋教授：MM伴髓外病变，或继发浆细胞白血病，往往提示患者疾病进展，预后不良，目前尚无较好的治疗方式可克服此问题，探索新型治疗方案使此现状改善至关重要。可在现有的基础治疗方案上，联合一种新型药物，例如达雷妥尤单抗、卡非佐米、塞利尼索，以及细胞毒性药物等，此外，CAR-T细胞疗法也可使此类患者获益。
STORM研究是一项国际多中心、单臂、IIb期临床研究，共纳入123例既往接受过多线治疗，且对多种疗法耐药的难治性MM患者，接受Xd方案治疗，研究结果显示，在包括27例基线伴髓外浆细胞瘤患者的亚组中，16例患者可进行髓外病灶评估，其中5例患者髓外浆细胞瘤消失，2例患者肿瘤缩小，2例患者肿瘤代谢降低6。由此结果可见，塞利尼索治疗MM伴有髓外病变患者疗效良好，可作为此类患者的全新治疗选择。
江明教授：MM伴髓外病变、继发浆细胞白血病目前无标准治疗方案，但STORM研究显示塞利尼索治疗伴髓外病变MM患者疗效良好6，为患者生存状况的改善带来了希望，期待此药物今后在真实世界的进一步临床观察和应用。
医脉通：着眼当下，放眼未来，塞利尼索在淋巴瘤、白血病等多个领域的多项临床研究正在如火如荼的开展中，请您简要谈谈对塞利尼索的治疗前景有何期望？
江明教授：目前，具有全新作用机制的塞利尼索，在除MM以外的其它血液肿瘤中也正进行着研究，其中塞利尼索联合化疗治疗R/R T/NK细胞淋巴瘤的TOUCH研究7、塞利尼索单药治疗
高广勋教授：MM患者的生存和预后，已因众多新药的涌现及临床诊疗技术的提升，得以改善。以塞利尼索为代表的新药，凭借全新的作用机制，在多种血液肿瘤甚至实体瘤当中展现了良好的应用前景。基于丰富且良好的临床研究数据，以塞利尼索为骨架的治疗方案已先后被NCCN指南9、中国CSCO指南2等多项权威指南推荐使用。除可用于MM外，塞利尼索仍在淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤领域中进行着持续探索，期待其在这些领域的临床研究取得良好结果，为我国血液肿瘤患者的生存带来希望。
小结
随着各种新型作用机制的药物和疗法如雨后春笋般地不断涌现，R/R MM患者的生存及预后已得到显著改善。在众多新型药物中，选择出符合患者病情的、有针对性的、高效且安全的药物对于患者的缓解而言至关重要。塞利尼索作为全球首个获批上市的、新型、口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），通过抑制XPO1诱导MM相关肿瘤细胞凋亡，并在MARCH和STORM等研究中展现出良好的疗效和安全性，是R/R MM患者，以及伴髓外病变MM患者的治疗优选。期待塞利尼索在真实世界的表现，为更多患者的临床获益贡献力量，保驾护航！
江明教授
新疆医科大学第一附属医院
新疆维吾尔自治区血液病研究所所长
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会常务委员
中华医学会第十一届血液学分会委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长
新疆免疫学会理事长
中国老年医学学会血液专科分会第一届常务委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会第一届常务委员
中华骨髓库第八届专家委员会委员
中国免疫学会第五届肿瘤免疫与生物治疗委员会委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员
新疆医学会第四届血液专业委员会主任委员
新疆医学会第六届内科专业委员会常务委员
2005年于法国贝桑松大学附属中心医院血液科进行临床研修,获得多项国家及省部级基金项目资助和自治区级科研奖励。国内外杂志发表论文100余篇，目前担任着《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《重庆医学》、《国际输血及血液学杂志》、《新疆医学》及《新疆医科大学学报》等杂志的编委,《Annals of Hematology》的特约审稿专家。
高广勋 教授
空军军医大学西京医院血液内科主任，副主任医师，副教授，研究生导师
美国纽约大学医学院访问学者
任全军血液学会青年委员会副主任委员
国家药物临床试验基地（西京医院）血液专业组组长
陕西省医学会血液学会青委副主任委员
中国老年协会血液学委员会常委兼副总干事
中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员等职
主要从事造血系统肿瘤生物学及靶向治疗等相关研究
发表SCI论文20余篇，出版专著3部
获得国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、陕西省社发攻关重点产业链（群）项目等多项
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。
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参考文献：
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