弥题星解 | 赵维莅教授、刘艳艳教授：R/R DLBCL弥题如何突破？中外经验解锁新方案

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

“DLBCL是临床中最为常见的一类淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的50%，这是一个庞大的患者群体。临床上经过规范的治疗，仍有大概40%的患者出现复发或难治（R/R），R/R DLBCL患者的预后通常较差，治疗手段也比较有限，这部分患者的治疗是目前临床上的巨大挑战，亟需新的更为有效的治疗方案。”

——上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授

星解专家

上海交通大学附属瑞金医院 赵维莅教授

郑州大学附属肿瘤医院 刘艳艳教授 

星解观点

➤Pola+BR方案是二线不适合移植患者的有效治疗选择，安全可控

➤Pola+BR方案可作为有效的CAR-T桥接疗法，提高CAR-T治疗的成功率

➤Pola联合方案可作为CAR-T治疗失败后的挽救治疗方案

➤Pola联合方案可作为移植前的的桥接方案，改善患者生存

弥题——R/R DLBCL预后差，治疗方案有限

R/R DLBCL患者预后差

DLBCL患者经R-CHOP方案一线标准治疗后，仍有约40%的患者会出现复发或难治¹。由于DLBCL具有高度异质性，患者预后差异较大，如高淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分、老年、Non-GCB表型、双打击淋巴瘤、双表达淋巴瘤等高危患者亚型通过一线治疗往往不能治愈²。

研究显示，未达到24个月无进展生存（PFS24）的早期复发患者结局较差，疾病进展后中位总生存期（OS）为7.2个月，5年OS仅为19%；而达到PFS24患者的5年OS为87.6%³。

图1 患者总生存：未达到PFS24 vs. 达到PFS24

仅约10% R/R DLBCL患者可能通过HD-ASCT得到长期治愈

对于R/R DLBCL患者，目前高剂量挽救化疗序贯自体干细胞移植（HD-ASCT）是标准治疗方案。然而，仅约50% R/R DLBCL患者适合ASCT；在适合ASCT患者中，又有约50%因挽救化疗未达到缓解而丧失ASCT的机会；最终仅约10% R/R DLBCL患者可能通过HD-ASCT得到长期治愈^4,5。

而且移植前挽救治疗是否达CR是影响移植效果的关键⁶。数据显示，移植前挽救治疗达CR较PR显著改善生存获益（3年PFS 77% vs. 49%）^7,8。目前常用挽救化疗方案CR率不到30%5，在我国这个比例更低，真实世界数据显示难治性DLBCL患者CR率仅9%⁹，可见挽救治疗的疗效亟待提高。

二线不适合移植的患者治疗方案有限，生存结局差

还有约50%的患者不适合ASCT，对于不适合移植的患者无公认的标准治疗方案，可选择的治疗方案很有限，包括二线和后线治疗、姑息治疗、支持治疗，以及参加新型药物的临床试验，其生存结局更差。研究显示，接受非挽救治疗和挽救治疗方案的患者5年OS分别为17%和31%；接受挽救治疗后，患者接受和未接受ASCT的5年OS分别为46%和18%¹⁰（图2）。

图2 不适合移植的患者不同治疗方案的OS

3L+患者预后更差，亟需有效的治疗方案有限

研究显示，二线或后线治疗难治、ASCT后≤12个月复发的患者，中位OS分别为6.1和6.2个月、2年生存率分别为17%和19%¹¹。≥2次复发/进展的DLBCL患者的治疗手段极为有限，只能接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）或入组临床试验、接受CAR-T治疗等挽救性治疗¹²，迫切需要有效的治疗。

星解——Pola联合方案可用于多种类型患者，中外真实世界经验解锁弥题

新型ADC药物Pola，创新机制开启R/R DLBCL治疗新篇章

Pola是一种靶向CD79b的抗体偶联药物(ADC)（图3），与细胞表面的CD79b靶抗原结合后，复合物被迅速内吞并转移至溶酶体，并将效应分子MMAE（一种强效微管抑制剂）释放到细胞质中，阻滞细胞分裂并导致肿瘤细胞凋亡¹³。

图3 Pola的作用机制

Pola+BR方案是二线不适合移植患者的有效治疗选择，安全可控

Ib/II期GO29365研究是Pola的一项关键研究（图4），证实Pola-BR方案较BR方案显著改善R/R DLBCL患者PFS和OS近3倍，PFS(9.5个月 vs 3.7个月，p<0.001)、OS(12.4个月 vs 4.7个月，p=0.002)，最佳CR率达58%。Pola+BR方案长期随访未发现新的安全性信号¹⁴。

图4 GO29365研究：PFS、OS

基于GO29365研究结果，Pola+BR分别获得了FDA和EMA的突破性疗法(BTD)、优先药物（PRIME）以及孤儿药资格认定，并获得FDA优先评审资格。目前Pola+BR在全球60多个国家/地区获批治疗R/R DLBCL。此外，Pola-R-CHP方案在欧洲获批一线治疗DLBCL。欧洲著名查尔斯大学总医院的Marek Trněný教授已积累了丰富的使用经验，近日分享了2例DLBCL（non-GCB型）老年患者Pola+BR方案的真实用药经验。

案例1：

病例简述：

➤一位老年患者（初治时79岁），DLBCL，non-GCB型、淋巴瘤累及结肠、CSⅡAE、IPI低中危，合并症多，包括高血压、冠心病、主动脉瘤、高血脂等，并伴有冒烟型骨髓瘤（骨髓中浆细胞占20%）。

➤一线治疗给予半结肠切除术，R-miniCHOP方案治疗6个周期后评估达到完全代谢缓解（CMR）。

➤＜12个月复发（复发时80岁），并伴有十二指肠受累，CSⅡAE、IPI低中危、ECOG 1分。

病例分析及治疗方案选择：

➤该患者同时存在老年（80岁）、non-GCB型、合并症多、12个月内复发等高危因素。

➤考虑患者手术风险较大、不符合移植条件、以及Pola+BR方案在GO29365研究及既往经验中显示出的良好疗效，最终选择Pola+BR 6个周期治疗，治疗结束时（EOT）病灶显著缩小或消失。

图5 案例1患者治疗效果

案例2

病例简述：

➤一位63岁患者，DLBCL，non-GCB型、淋巴瘤累及右上肢肌肉、CS ⅣA、IPI低中危，ECOG 0分，合并2型糖尿病和抑郁。

➤一线治疗给予R-CHOP方案治疗6个周期后评估达到CMR，伴少量残留病灶。

➤6个月内复发，累及肌肉、肺、骨髓，CS ⅣA、IPI高危。

病例分析及治疗方案选择：

➤该患者同时存在老年（63岁）、non-GCB型、合并症多、6个月内复发等高危因素，且IPI高危。

➤患者个人情况不适合ASCT、CAR-T等治疗，最终选择Pola+BR 6个周期治疗，EOT时病灶基本消失，达到代谢性PR伴右腋窝残留肿块。

图6 案例2 患者治疗效果

专家星解

上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授：

➤Marek Trněný教授分享的2例R/R DLBCL患者，具有老年、non-GCB型、合并症多、早期复发等高危因素，且不适合移植。通过6个周期的Pola+BR治疗，均取得较好的疗效。无论临床研究、还是真实世界的病例中，Pola+BR方案都表现出优秀的疗效和可控的安全性。

➤Pola所靶向的CD79b是一个在成熟B细胞普遍表达的优质靶点，96%的B细胞肿瘤表达CD79b分子¹⁵，而且研究显示Pola治疗疗效不受CD79b的表达水平影响¹⁶。Pola+BR方案可作为二线不适合移植患者的新选择。

➤对于年纪比较大、虚弱的患者，Pola联合小分子靶向药物、来那度胺、双特异性抗体等，也会有很好的效果，期待更多的临床数据。

Pola+BR方案可作为有效的CAR-T桥接疗法，提高CAR-T治疗的成功率

Marek Trněný教授还探索了Pola+BR的更多应用场景，提到Pola+BR方案可作为有效的CAR-T桥接疗法，在计划进行CAR-T治疗的DLBCL患者等待CAR-T回输期间，进行POLA+BR桥接治疗（图7）。真实世界研究显示Pola+BR桥接CAR-T治疗的CR率近20%¹⁷，Pola方案作为CAR-T桥接治疗的成功率超50%^17,18，Pola方案桥接CAR-T治疗的12个月OS率近60%¹⁸（图8）。

图7 Pola+BR方案作为CAR-T桥接疗法

图8 Pola联合方案桥接CAR-T治疗

关于Pola+BR方案桥接CAR-T治疗，刘艳艳教授团队的王海英教授分享了一例“原发耐药的高级别B细胞淋巴瘤（双表达，三打击）”的病例。

案例3

病例简述：

➤一位60岁患者，原发难治的高级别B细胞淋巴瘤（双表达，三打击），伴MYC、BCL-2和BCL-6重排，c-MYC（约40%+）、BCL-2（90+），同时P53（+），Ki67（95%+）；GCB型，IV期B组，IPI指数4分（高危组），CNS-IPI 4分（高危组），伴严重感染。

➤患者外院2个疗程的标准治疗后状态很差，PS 4分，只能卧床，不能经口进食。

病例分析及治疗方案选择：

➤该患者前期治疗效果不佳，状态极很差，且为原发难治的高级别B细胞淋巴瘤（双表达，三打击），极高危、预后差、肿瘤易复发。

➤基于Pola+BR方案GO29365研究及真实世界的研究数据表现出的显著疗效，以及不良反应较轻。本院通过同情给药给予Pola+BR为基础的联合方案治疗。

➤4个疗程后PS评分得到显著改善（从4分到1分），肿瘤和感染均得到很好控制，遂进行淋巴细胞采集，为CAR-T治疗做准备。在等待CAR-T回输期间，为避免病情反弹，继续进行第5的疗程的Pola联合治疗，患者达到PMR。之后进一步控制感染情况，同时继续进行第6个疗程Pola联合治疗避免病情反复，并等待CAR-T回输。Pola联合方案起到了很好的减瘤作用，患者CAR-T回输后疗效评估达CMR，且不良反应较少。

专家星解

郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授：

➤在王海英教授分享病例中，患者是原发耐药的高级别B细胞淋巴瘤（双表达，三打击），并伴有严重感染，基本情况非常差，整个治疗很困难。通过Pola联合方案的治疗，病情得到有效和深度的缓解，为后续CAR-T治疗创造了机会，并且Pola联合方案具有很好的减瘤作用，桥接CAR-T治疗，增加了CAR-T治疗的成功率，并减少不良反应，最终达到CMR。

➤对于年轻高危、尤其是高级别B细胞淋巴瘤患者，目前并无标准治疗，既往治疗方案疗效并不理想，存在着巨大的未被满足的需求。ADC药物Pola，无论在复发还是初治患者，都值得尝试。

对于3L+患者，Pola联合方案仍具临床获益，改善患者生存

Pola联合方案除在R/R DLBCL的二线治疗中表现出显著的疗效外，Pola联合方案还可作为CAR-T治疗失败后高效的挽救治疗方案，美国多中心大规模研究显示，CAR-T失败后Pola+BR挽救治疗的缓解率高达73%（CR40%）¹⁹。回顾性研究也表示Pola联合方案可作为allo-HSCT前的桥接治疗，50%患者Pola方案桥接治疗后成功进行allo-HCT²⁰。通过国内外的经验不难看出，Pola联合方案R/R DLBCL患者是一种有效且耐受性良好的挽救选择，为随后的造血干细胞移植创造条件，进一步改善患者的生存。对此，香港大学深圳医院李回军教授的一例年轻患者的病例，提供了真实世界的用药经验。

案例4

病例简述：

➤一位29岁患者，R/R DLBCL，non-GCB型，Ann Arbor IV期伴有大包块，aaIPI 2分，高中危组。

➤先后进行免疫化疗+ASCT治疗、CAR-T治疗、HDAC和PI3K双靶点抑制剂治疗、泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺多线治疗，均失败。

病例分析及治疗方案选择：

➤基于GO29365研究中Pola+BR 显著增加CR率，以及真实世界研究中CAR-T失败后Pola+BR挽救治疗、Pola+BR桥接allo-HSCT治疗的疗效，选择Pola+BR方案治疗。2个疗程达CMR，第3疗程后桥接无关供者异体移植，维持CMR。

专家星解

郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授：

➤李回军教授分享的这例DLBCL年轻患者，治疗非常的曲折，几乎尝试了目前可用的所有治疗方案，但多线治疗均失败，最终通过Pola+BR桥接allo-HSCT治疗获得CMR。

➤现在新药不断的涌现，可能我们需要讨论如何安排这些药物的治疗次序，Pola+BR方案疗效确切，可以尽早使用，给患者带来更多的获益。

星解语录

上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授：

现在DLBCL的治疗繁花似锦，新型ADC药物、双抗类药物、CAR-T、小分子药物等不断涌现，Pola在R/R DLBCL取得显著突破得到国外权威指南的推荐，而在国内，虽然Pola尚未获批，Pola-BR方案也在最新更新的CSCO淋巴瘤指南中得到了推荐。而在越来越多的国际和国内专家交流中，我们还发现，如果Pola在临床中较前线使用，能给患者带来更多的获益。希望未来通过分子分型、肿瘤微环境等能够预测不同亚型患者适合的药物，期待Pola更快的应用于临床，积累真实世界的使用经验，发出中国的声音。

郑州大学附属肿瘤医院刘艳艳教授：

R/R DLBCL的治疗是目前公认的一个难点，具有很大的挑战，尤其是二线治疗丧失移植机会的那部分患者，再治愈的可能就很有限了。Pola给我们临床医生带来了一把利剑，为复发难治的患者带来了新的希望，研究数据显示Pola-BR方案在R/R DLBCL患者中取得近3倍的CR、PFS、OS提升¹⁴，期待Pola尽快上市，在DLBCL一线、二线治疗中更多的应用，惠及更多的中国患者，让更多的患者达到完全缓解，持久缓解，最终达到治愈。

赵维莅 教授

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事

中国实验血液学会秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项。

刘艳艳 教授

主任医师

郑州大学硕士研究生导师，郑州大学博士研究生导师

郑州大学附属肿瘤医院内科副主任，淋巴综合内科主任，河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所所长，上海交通大学内科学博士，美国Nebraska大学医学中心博士后

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

河南省医学会肿瘤学分会常委

河南省卫生系统优秀归国人才，河南省学术技术带头人，获河南省卫生优秀中青年科技创新人才突出贡献奖

以第一作者/通讯作者在《BLOOD》、《CLIN CANCER RES》、《LEUKEMIA》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》等权威杂志发表论文；主持国家自然科学基金面上项目4项。

参考文献：

1.Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.

2.Smith SM. Treatment of aggressive B-cell lymphomas. Hematol Oncol. 2017;35 Suppl 1:84-87.

3.Maurer MJ, et al. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1822-1827. 

4.Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:498–505.

5.Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–90.

6.张曦,黄瑞昊. 第三军医大学学报,2021,43(21):2271-2275. 

7.Sauter CS, Matasar MJ, Meikle J, et al. Blood. 2015;125:2579–2581.

8.Armand P, Welch S, Kim HT, et al. Br J Haematol. 2013;160:608–617.

9.Wang S, et al. Cancer Commun (Lond). 2021;41(3):229-239.

10.Arboe B, et al. Clin Epidemiol. 2019 Mar 4;11:207-216.

11.Crump M, et al. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-1808.

12.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. B-cell lymphomas. V1.2022.

13.Bourbon E,  et al.Expert Opin Investig Drugs.2020 Oct;29(10):1079-1088.

14.Sehn LH, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165.

15.Dornan D, et al. Blood 2009; 114: 2721–29.

16.Tilly H, et al.Lancet Oncol.2019 Jul;20(7):998-1010. 

17.M Northend, et al. 2021 ICML Abstract 174.

18.Liebers N, et al. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.

19.Joanna C. Zurko, et al. 2021ASH Oral 884.

20.Liebers N, et al. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.