肥厚型心肌病特异性治疗，新药离我们还有多远？｜专家视角

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的单基因遗传性心血管疾病，但在临床实践中容易被漏诊或延迟诊断。肥厚型心肌病的临床表现多种多样，并且很多症状缺乏特异性，甚至有一些患者没有症状，因此容易被漏诊。一些HCM患者以严重的心力衰竭、晕厥或者心脏性猝死起病。

大约2/3的HCM患者为梗阻性，存在左心室流出道（LVOT）梗阻；1/3为非梗阻性，其特点是左心室肥厚，不会导致流出道梗阻。对于阻塞性HCM患者，治疗的主要目的是缓解左心室流出道梗阻，改善症状，延缓心肌肥厚进一步发展。既往梗阻性HCM的主要治疗手段是手术，药物治疗主要包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或丙吡胺等，而缺乏针对疾病的特异性治疗方法。

对于梗阻性HCM，现在有了新的治疗选择。2022年4月，FDA批准Mavacamten用于治疗症状性梗阻性HCM。Mavacamten是针对梗阻性HCM潜在病理生理学机制的心肌肌球蛋白ATP酶选择性变构抑制剂。Mavacamten具有独特的作用机制，通过减少肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的形成、降低收缩力，改善心肌能量代谢，降低压力梯度，缓解梗阻程度，减轻心脏内压力，从而改善患者的症状和生活质量。

既往的2期试验结果表明，Mavacamten治疗后HCM相关的替代终点有所改善。在为期12周的开放标签PIONEER-HCM试验中，Mavacamten显著降低了运动后LVOT梯度，提高了运动能力，降低了脑利钠肽水平，并且患者对药物的耐受性良好。

2021年，《柳叶刀》发表了具有里程碑意义的EXPLORER-HCM研究，结果显示，Mavacamten治疗30周时，相对晚期的梗阻性HCM患者的功能能力和症状负担显著改善。与安慰剂相比，Mavacamten治疗改善了所有研究终点：峰值耗氧量（VO₂）增加≥1.5 mL/kg/min且NYHA分级至少降低1级，或VO₂增加≥3 mL/kg/min且NYHA分级无恶化。Mavacamten组和安慰剂组分别有36.6%和17.2%达到主要终点（差异，19.4%；95% CI，8.7-30.1；P =0.0005）。

在VALOR-HCM试验中，与安慰剂相比，Mavacamten减少了患者对手术治疗的需求，并且改善了症状、生物标志物水平和生活质量（详见>>>VALOR-HCM试验：mavacamten可显著减少严重症状性oHCM患者的手术干预需求，改善症状及生活质量｜ACC 2022）。

Mavacamten的长期安全性和有效性仍有待进一步观察。目前正在进行一项长期扩展研究，中期分析结果显示该药有持久获益（详见>>>肥厚型心肌病：新型药物Mavacamten的长期疗效和安全性如何？｜ACC 2022）。此外，在EXPLORER-HCM队列的超声心动图和心脏MRI分析中，有一些证据表明Mavacamten可使左心室肥厚轻度消退，并使左心房容积减小。对于症状性非梗阻性HCM患者，Mavacamten是否有效呢？一项3期研究很快就会揭示这个答案，让我们拭目以待。

除了Mavacamten，第二种心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten也在研发中，3期SEQUOIA-HCM研究已经启动，目的是在症状性梗阻性HCM患者中评估该药的安全性和有效性。在2021年12月，Aficamten已获得FDA的突破性疗法认定。

2022年2月7日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准将Mavacamten和Aficamten纳入拟突破性治疗品种清单。

克利夫兰诊所肥厚型心肌病中心主任Milind Y. Desai教授表示，科学不会就此止步，HCM本质上是一种遗传病，相信今后会有更多的新型药物出现，未来值得期待。

资料索引：‘Patients feel better’: New hope for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Healio. July 15, 2022.