氨磺必利/奥氮平治疗两周疗效差，是否换药？

医脉通导读

本项研究在两周内设置了两次随机化分组，尽可能排除了药物本身（而非换药操作）影响结果的可能性，在精神医学领域并不多见；多种数据分析手段得到了相似的发现，也提升了研究结果的置信度。

总体而言，对于足量奥氮平或氨磺必利治疗2周后症状改善不显著的精神分裂症患者，相比于继续原药物治疗，及时换用另一种药物（氨磺必利或奥氮平）可显著提高8周后达到症状缓解标准的患者比例（68% vs. 46%; OR 3.01, 95% CI 1.35, 6.72, p = .01）。

换药的上述疗效优势并不受初始药物的影响，且换药过程的总体安全性及耐受性良好。

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精神分裂症指南中，抗精神病药治疗的“足疗程”通常被定义为4-8周；但实际上，抗精神病药的早期疗效可以较好地预测日后的症状改善程度。例如，患者使用某种抗精神病药治疗2周后症状几乎没有改善，继续使用该药更长时间后的疗效也往往不乐观。

此时，及时换用另一种机制不同的抗精神病药有望提升疗效。然而，这一点需要通过随机对照研究加以验证，以确定症状改善的确是换药带来的，而非单纯的“治疗时间足够长了”。

氨磺必利和奥氮平都是临床常用的抗精神病药，前者属于选择性D2/D3及5-HT7受体拮抗剂，后者属于D2/5-HT2A受体拮抗剂。一项7月20日在线发表于Schizophr Bull. 的多中心随机双盲对照研究中，研究者对以下课题进行了探讨——从氨磺必利换用奥氮平，或从奥氮平换用氨磺必利，能否为治疗2周效果不佳的患者带来更高的症状缓解率。

研究简介

本项研究纳入了来自德国17个研究中心和罗马尼亚15个研究中心的327名18-65岁患者。这些患者均满足DSM-IV精神分裂症谱系障碍诊断标准，当前急性加重，体现在筛查及基线PANSS总分≥75且阳性子量表中至少2个条目≥4；入组时CGI-S≥4；近7天内因治疗升级（如，收入院）。

图1 研究设计

研究中的治疗包括两个阶段：

▶ 第一阶段：所有患者第一次随机化分入氨磺必利组或奥氮平组，3天内分别加量至600-800mg/天及15-20mg/天，随后基于副作用情况调整为200-800mg/天及5-20mg/天，治疗14天。

▶ 第二阶段：PANSS总分较基线下降≥25%的患者视为“早期有效者”，继续使用原药物治疗6周。PANSS总分较基线下降＜25%的患者视为“早期无效者”，第二次随机化分入换药组（氨磺必利→奥氮平，奥氮平→氨磺必利）或维持组（氨磺必利→氨磺必利，奥氮平→奥氮平），治疗6周。

本项研究聚焦于早期无效者的转归，主要指标为第二阶段结束时症状缓解（基于Andreasen标准，即PANSS核心条目评定为轻度或更轻）的患者比例。次要指标包括PANSS总分及子量表减分，CGI-I，以及其他一系列幸福度、生活质量、用药态度、功能、副作用等。

研究结果

282名进入第二阶段的患者中，142人为早期无效者。再次随机化分组后，换药组70人，其中60人完成研究；维持组72人，其中55人完成研究。

图2 达到症状缓解标准的患者比例

黑色实线，换药组；黑色点状线，维持组；绿色实线，早期有效者

意向治疗分析显示，换药组达到症状缓解标准的患者比例为68%（41/60），维持组为46%（25/55），换药组显著高于维持组（多重插补OR 3.01, 95% CI 1.35, 6.72, p = .01）。遵从研究方案分析（OR 3.18, p = .01）及末次观测值结转法分析（LOCF; OR 3.17, p = .002）结果类似。

值得注意的是，初始治疗与换药/维持之间无显著交互作用（p = .85），提示换药带来的疗效获益并不取决于第一阶段的药物。

在大部分次要疗效转归上，换药组均显示出优于维持组的趋势，但只有PANSS阴性子量表（p = .04）及CGIs（p = .02）有统计学显著性意义。

第二阶段结束时，换药组与维持组在奥氮平及氨磺必利的平均剂量、苯二氮䓬剂量、联用抗胆碱能药物方面均无显著差异。两组的全因停药率、副作用停药率、治疗无效停药率同样无显著差异。

结论

本项研究在两周内设置了两次随机化分组，尽可能排除了药物本身（而非换药操作）影响结果的可能性，在精神医学领域并不多见；多种数据分析手段得到了类似的发现，也提升了研究结果的置信度。

总体而言，对于足量奥氮平或氨磺必利治疗2周后症状改善不显著的精神分裂症患者，相比于继续原药物治疗，及时换药可显著提高达到症状缓解标准的患者比例（OR 3.01）。这一优势并不取决于初始药物，且换药过程的总体安全性及耐受性良好。

然而，鉴于换药组相比于维持组的优势仅在末次访视时有统计学显著性意义，且大部分次要转归结果为阴性，未来有必要开展时长更长的研究，以复制本项研究的发现。

文献索引：Heres S, Cordes J, Feyerabend S, Schmidt-Kraepelin C, Musil R, Riedel M, Spellmann I, Langguth B, Landgrebe M, Fran E, Petcu C C, Hahn E, Ta TMT, Matei V, Dehelean L, Papava I, Leweke FM, van der List T, Tamasan SC, Lang FU, Naber D, Ruhrmann S, Wolff-Menzler C, Juckel G, Ladea M, Stefanescu C, Lautenschlager M, Bauer M, Zamora D, Horowitz M, Davis JM, Leucht S. Changing the Antipsychotic in Early Nonimprovers to Amisulpride or Olanzapine: Randomized, Double-Blind Trial in Patients With Schizophrenia. Schizophr Bull. 2022 Jul 20:sbac068. doi: 10.1093/schbul/sbac068. Epub ahead of print. PMID: 35857811.