2型糖尿病合并CKD：非甾体类MRA开启“三联治疗”新时代

我国约有1.3亿糖尿病患者，其中90%以上为2型糖尿病。在2型糖尿病患者中慢性肾脏病（CKD）患病率约为22%。盐皮质激素受体（MR）过度激活是导致糖尿病患者肾脏病进展和心血管受损的关键驱动因素。对于2型糖尿病合并CKD成人患者，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮在降低严重心肾不良事件方面发挥关键作用。围绕非奈利酮的治疗获益以及临床应用，美国德克萨斯大学西南医学中心的Robert Toto教授发表了精彩的见解。

循证回顾：非奈利酮心肾获益如何？

FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIDELITY试验结果表明，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低2型糖尿病合并CKD患者的心血管复合终点和肾脏终点风险。在FIDELITY（对FIDELIO和FIGARO试验的预设荟萃分析）研究中，非奈利酮组心血管复合事件风险较安慰剂组降低14%，肾脏复合结局风险降低23%。

Robert Toto教授指出，FDA批准非甾体类MRA非奈利酮用于降低与2型糖尿病相关的CKD成人患者的肾脏和心脏并发症风险，开启了糖尿病肾脏病“三联治疗”的新时代。在糖尿病合并慢性肾脏病患者中，非甾体MRA的疗效和安全性良好。对于不伴糖尿病的肾脏病患者，MRA也是潜在的治疗药物。

注：“三联治疗”包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、非甾体类MRA和SGLT2抑制剂。

聚焦临床：非奈利酮如何使用？

螺内酯对MRA受体的选择性较低，半衰期长（活性代谢产物12-25h）；而非奈利酮对MRA受体具有高选择性，半衰期相对较短（2h）。与其他MRA相比，非奈利酮抑制炎症和纤维化作用更强，性激素相关不良反应和高钾血症风险更低。

目前，非奈利酮已在我国获批用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75ml/min/1.73 m2，伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降和终末期肾病的风险。

在启动治疗和调整剂量时，建议定期检测血钾水平。此外，检测肾小球滤过率也很重要，应根据eGFR来确定非奈利酮的起始剂量：≥60 mL/min/1.73m²的患者，建议从20mg开始使用；25-60 mL/min/1.73 m²的患者，建议从10mg开始使用。

展望未来：正在进行中的MRA药物试验有哪些？

非甾体MRA的研究数据令人信服，同时Robert Toto教授也表示仍然需要在不同人群中进行更多的研究。例如，需要对患有慢性肾脏病的非糖尿病人群进行研究，并评估非甾体MRA与SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂联合方案在糖尿病肾脏病治疗中的作用。

目前，MRA治疗心力衰竭和CKD的相关试验正在进行中。SPIRIT-HF和SPIRRIT试验旨在评估螺内酯用于射血分数大于40%的心衰患者对心血管死亡和总心衰住院率的影响。FINEARTS-HF试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究，拟纳入5,500名射血分数中等（左心室射血分数≥40%）的成人症状性心衰患者，评估非奈利酮对心血管死亡和总心衰事件（首次和复发）复合终点的影响。FIND-CKD试验也是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，拟纳入1500例非糖尿病CKD患者，将评估非奈利酮与安慰剂相比对eGFR斜率变化的影响。

其他研究将着眼于联合治疗。MIRACLE研究拟纳入500名心力衰竭合并CKD成人患者，评估MRA联合SGLT2抑制剂达格列净的治疗效果。CONFIDENCE研究拟纳入800余名CKD合并2型糖尿病患者，评估非奈利酮联合SGLT2抑制剂恩格列净的疗效，观察指标为尿白蛋白与肌酐比值（UACR）。

资料索引：

1.Nonsteroidal MRAs ‘save lives’ in diabetes with cardiorenal disease. Healio. June 30, 2022.

2. Toto R. Session 3: State of the Art Cardio-Renal-Metabolic Diseases. Presented at: Heart in Diabetes; June 24-26, 2022; Philadelphia (hybrid meeting).