菲凡血液云课堂 | 7月骨髓瘤文献精读工作坊

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来7月精选文章，主要涵盖肾功能恢复不良与MM伴肾功能损害（RI）患者生存较差的相关性、达到微小残留病（MRD）阴性时所处的治疗阶段对预后的影响等多个热点话题，并特别邀请南方医科大学南方医院冯茹教授进行解读，让我们一睹为快！

肾功能恢复不良是多发性骨髓瘤伴肾功能损害患者生存较差的预测因素

https://www.clinical-lymphoma-myeloma-leukemia.com/article/S2152-2650(22)00125-2/fulltext （IF=3.231）

精读要点

研究背景

RI是新诊断MM（NDMM）的严重并发症，高达40%的患者在诊断时出现RI。肾功能的可逆性与MM伴RI患者的生存改善相关。据报道，与肾功能正常的患者相比，MM伴RI患者至下一次治疗的时间（TTNT）更短，在诊断后2个月内死亡（早期死亡）的风险更高，OS明显较差。因此我们研究了以硼替佐米为基础的诱导治疗对这些患者的肾脏预后和OS的影响。

研究方法

这是一项单中心的前瞻性研究，纳入2018年7月至2019年12月期间接受序贯治疗、出现RI的91例NDMM患者。所有患者接受基于硼替佐米和/或免疫调节药物的三联或四联诱导治疗。血液学疗效和肾脏预后按照2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准进行评估。

患者中位年龄为60岁,大多数为ISS晚期患者（85.7%为ISS III期患者）,轻链型MM的发生率为26%（24/91）。估计的肾小球滤过率（eGFR）中位数为15.36 mL/min（3.1-38mL/min）。39.5%（36/91）的患者就诊时正接受血液透析，在中位38天内55%（20/36）的患者无需依赖于透析。

研究结果

中位随访14.7个月，33%（30/91）的患者死亡，15.4%（14/91）的患者为早期死亡。

多因素分析发现，轻链型MM（HR，2.841；95% CI，1.471-5.486；P=0.002）和管型肾病（HR，1.859；95% CI，1.087-3.180；P=0.024）可能是肾功能恢复不良的独立预测因素。eGFR较低的患者（<12.5 mL/min）更容易发生持续性肾功能不全（HR，3.521；95% CI，1.856-6.679；P＜0.001）。

73%（67/91）MM伴RI的患者接受诱导治疗后出现肾缓解。与肾功能未改善的患者相比，获得持续肾功能改善的患者OS有所延长（中位OS未达到 vs 8.3个月，P＜0.001）。

多因素分析显示，终止血液透析与MM伴RI患者的OS显著改善相关（中位OS未达到 vs 2个月;P=0.002；如图1b），骨髓瘤的缓解程度达到≥部分缓解（PR）的患者OS更长（中位OS未达到 vs 4个月；P＜0.001，如图1c）。

在6个月时进行的里程碑分析结果显示，肾功能未改善的患者与实现肾缓解的患者相比，肾功能恢复不良仍然是预后不良的预测因素（中位OS为15个月 vs 未达到；P=0.001，如图1d）。

图1 Kaplan-Meier曲线强调了以下因素对OS的影响。（1a）肾脏恢复情况；（1b）不依赖于血液透析；（1c）骨髓瘤的缓解程度；（1d）6个月时的里程碑式分析中的肾脏恢复情况。

研究结论

接近四分之三的NDMM患者的RI是可逆的。实现血液学缓解以及不依赖于血液透析是NDMM伴RI患者OS改善的独立预测因素。

专家点评

冯茹 教授：既往研究表明，RI是NDMM的严重并发症，可影响患者的整体生存。肾功能衰竭是NDMM患者死亡的重要原因，其发生率仅次于感染。目前，MM伴RI患者的肾功能改善能否转化为OS获益仍存在争议。

本文通过一项针对91例NDMM伴RI患者的前瞻性研究证实了实现血液学缓解以及不依赖于血液透析是OS改善的独立预测因素。对于MM伴RI患者，精准诊断、及时治疗，以逆转损伤的肾功能，是改善患者预后的关键。尽管肾功能得到改善的NDMM患者的OS率有所提高，但仍低于基线时无RI的患者，这也说明此类患者的治疗需求仍未得到满足，还需进一步的临床研究来探索其最佳治疗方案。

另外，该研究也存在一定的局限性，比如仅为单中心研究、中位随访时间较短，且缺乏同类治疗方案的数据和对照组。我们期待研究者开展进一步的多中心随机对照试验，以循证为依托，优化NDMM伴有RI患者的治疗决策。

接受ASCT的多发性骨髓瘤患者在不同治疗阶段达到MRD阴性状态的预后意义

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9157574/ （IF=6.244）

精读要点

研究背景

“诱导治疗-自体造血干细胞移植（ASCT）-维持治疗”是符合ASCT条件的MM患者的首选治疗方案。

MRD阴性的患者预后较好，无论患者达到MRD阴性时处于诱导治疗、ASCT后还是维持治疗阶段，多参数流式细胞术（MFC）检测到的MRD水平越低，无进展生存期（PFS）和OS越长。ASCT前的MRD水平是无事件生存（EFS）和OS的独立预后因素。ASCT后100天或365天MFC检测的MRD状态是PFS和OS最重要的独立预后因素。这些发现证明了MRD评估的临床重要性，MRD阴性状态已经成为当前治疗的目标，也成为许多临床试验的终点。

以往的研究多基于单一时间点的MRD结果的预后意义。我们尚未清楚在不同治疗阶段达到MRD阴性的MM患者，其临床特征和预后是否存在差异，尤其是对于高危细胞遗传学患者。

研究目的

本研究在接受ASCT的NDMM患者中，探讨不同治疗阶段达到MRD阴性对预后的意义。

研究方法

回顾性分析2007年1月至2021年1月在中山大学附属第一医院接受“诱导治疗-ASCT-维持治疗”并达到MRD阴性状态的186例NDMM患者。根据患者达到MRD阴性时所处的治疗阶段，将患者分为A组（诱导治疗）、B组（ASCT后3个月）和C组（维持治疗）。所有患者均接受随访至2021年1月31日。从治疗开始到疾病进展或最后一次随访计算进展时间（TTP）。

研究结果

所有患者均未达到中位TTP，中位OS为113.8个月。三组患者中位TTP均未达到（P=0.013），中位OS分别为未达到、未达到、71.2个月（P=0.026）。

图2 所有患者的TTP（A）和OS（B）。其中MRD阴性患者在不同治疗阶段的TTP（C）和OS（D）

在标准风险细胞遗传学患者中，三组患者的中位TTP均未达到（P=0.121），中位OS分别为未达到、未达到、99.6个月（P=0.091）。

图3 标准风险细胞遗传学患者的TTP（A）和OS（B），其中MRD阴性患者在不同治疗阶段的TTP（C）和OS（D）

在高危细胞遗传学患者中，三组患者中位TTP分别为未达到、53.9个月、35.8个月（P=0.060），中位OS分别为未达到、71.2个月、60.2个月（P=0.625）。

图4 高危细胞遗传学患者的TTP（A）和OS（B），其中MRD阴性患者在不同治疗阶段的TTP（C）和OS（D）

R-ISS I-II期患者中，三组患者的中位TTP均未达到（P=0.174），中位OS分别为未达到、未达到、99.6个月（P=0.186）。

图5 R-ISS I-II期患者的TTP（A）和OS（B），其中MRD阴性患者在不同治疗阶段的TTP（C）和OS（D）

R-ISS III期患者中，三组患者的中位TTP分别为未达到、未达到和35.1个月（P<0.001），中位OS分别为未达到、未达到和48.5个月（P=0.020）。

图6 R-ISS III期患者的TTP（A）和OS（B），其中MRD阴性患者在不同治疗阶段的TTP（C）和OS（D）

研究结论

不同阶段达到MRD阴性的患者，预后存在差异。在所有入组的患者中，达到MRD阴性时所处的治疗阶段是TTP的独立预后因素，但不是OS的预后因素。在R-ISS III期患者中，达到MRD阴性时所处的治疗阶段是OS的独立预后因素。

冯茹 教授

广州南方医科大学南方医院血液内科

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢淋工作组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会滤泡淋巴瘤工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员及血液免疫学组委员

中国免疫学会血液免疫分会临床流式细胞术学组常委

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

广东省医学会血液病学分会常委及淋巴瘤骨髓瘤学组副组长

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委

MAT-CN-2215556