Lumasiran 3期研究取得成功，从根治疗原发性高草尿酸症

原发性高草尿酸症1型（PH1）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肝脏草酸生成过多，而草酸盐主要由肾脏排泄，因此过多的草酸可使肾脏和尿路出现结晶并最终导致肾衰竭。同时，草酸可在骨骼、心脏、视网膜等组织、器官中积累，引起多器官损伤。那么，有什么药物可以治疗PH1呢？

Lumasiran是一种RNA干扰疗法的代表药物，可以降低乙醛酸，即草酸合成底物的生成，从而抑制了草酸的生成。2022年7月13日，来自美国、荷兰、以色列等多国科学家共同发表了关于Lumasiran的3期研究，研究表明Lumasiran显著降低了PH1合并肾病晚期患者的血浆草酸水平，且安全性较好。这一证据支持Lumasiran可以在PH1晚期肾病患者中使用。

研究设计

‍ILLUMINATE-C研究是一项多国、多中心、开放标签的3期单组试验。包括了6个月的主要分析期和长达54个月的扩展期。本研究无年龄要求，若患者年龄≥12个月，则必须满足血浆草酸水平≥20umol/L（正常高值 = 12.11umol/L）和估算肾小球滤过率（eGFR）≤45ml/min/1.73㎡的要求；若患者年龄＜12个月，则评估血清肌酐是否升高。

所有患者根据是否接受维持性透析而分为两个队列。在接受透析的患者中，原则上在筛选和主要分析期不能随意调整透析处方，因此，接受透析的患者在基线时至少接受了4周稳定的透析治疗。

主要终点为血浆草酸水平的变化，但是根据患者是否接受透析而略有不同。对没有接受透析的患者而言，主要对比第6个月和基线时血浆草酸水平的变化；对接受透析的患者而言，主要对比第6个月和接受透析前的血浆草酸水平变化。次要终点为药效学研究，此外，研究还对患者的安全性进行了考量。

研究结果

从2020年3月至12月，21例患者纳入了研究，43%为女性，他们来自10个国家的13个研究中心。其中，未接受透析的患者共计6例，而接受透析的患者共有15例。所有患者均完成了6个月的主要分析，各队列的基线特征总体平衡。

未接受血液透析患者的血清草酸水平的最小二乘平均降幅为33.3%（95% CI，-15.2%~81.8%），而接受透析的患者则是42.4%（95% CI，34.2%~50.7%）。

药效学方面，在第6个月，接受析患者血清草酸水平的药物下24hAUC最小二乘平均降幅为41.4%（95% CI，31.8%~51.0%），而未接受的患者也有类似情况。

安全性方面，没有患者终止治疗或退出试验。与Lumasiran相关的不良事件则与其给药方式相关，多为注射给药的不良事件，且局限于注射处，如红肿。另外，这些不良事件多为轻度反应，不需要较多干预。

讨论

大约40%的PH1型患者在诊断时就已经进展为肾衰竭。目前，对于此类患者的治疗方式包括透析、肾脏移植、肝肾联合移植。虽然患者接受血液透析后大约60%~80%的血浆草酸将被清除，但是24h后即可恢复至透析前水平的80%。这是因为肝脏持续产生草酸，而且全身（如骨骼）储存的可溶性草酸盐将进入血浆。因此，即便是接受强化透析的患者，也可能出现全身器官损伤。

此外，对于接受肝肾联合移植的PH1患者而言，虽然肝移植后，患者草酸生产量恢复正常，血浆草酸水平有所下降，但是即便患者继续接受血液透析治疗，其血浆草酸水平依然可能高于正常水平，这可能是由于体内器官、组织中的草酸盐进入血浆所致。因此，Lumasiran使患者草酸水平下降就显得十分重要，提示Lumasiran对PH1的治疗有巨大疗效。

更为重要的是，在血浆药代动力学的研究中，Lumasiran的浓度可迅速下降，大多数患者的Lumasiran水平会在24h内达到定量下限，且不论患者肾功能是否正常。该现象提示肾功能不影响肝脏对Lumasiran的摄取。理论上而言，无论患者肾功能如何，PH 1患者都可以使用Lumasiran。

总的来说，Lumasiran可显著降低了PH1合并肾病晚期患者的血浆草酸水平，且安全性较好。这一证据支持Lumasiran可以在PH1晚期肾病患者中使用。

参考文献：

1.Michael M, Groothoff JW, Shasha-Lavsky H, et al. Lumasiran for Advanced Primary Hyperoxaluria Type 1: Phase 3 ILLUMINATE-C Trial. Am J Kidney Dis. 2022 Jul 13:S0272-6386(22)00771-5.

2.Julie S. Keenan. Kidney function may not influence liver uptake of lumasiran treatment. Healio. July 19,2022.