群英荟·第9期 | 文献精读之DLBCL一线治疗的进阶之路

“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由华中科技大学同济医学院附属同济医院黄亮教授和中国医科大学附属第一医院颜晓菁教授担任大会主席，华中科技大学同济医学院附属同济医院曹阳教授和山东省肿瘤医院马骥教授为大家解读弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域的前沿文献，并邀请中山大学孙逸仙纪念医院吴裕丹教授、上海同济医院李萍教授、复旦大学附属肿瘤医院张群岭教授和福建医科大学附属第一医院曾志勇教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）DLBCL一线治疗方案，不应止步于R-CHOP+X

曹阳教授分享了Leukemia & Lymphoma发表的一篇题目为“Why R-CHOP + X is not enough: lessons learned and next steps in the mission to improve frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma（为什么R-CHOP+X还不够：优化DLBCL一线治疗的经验总结和未来潜在探索方向）”的文章^[1]。该综述回顾了R-CHOP+X方案的研究历程，总结了研究经验、未尽之需以及未来发展方向，具有良好的指导意义。

R-CHOP方案未能满足所有DLBCL患者需求，R-CHOP+X探索如火如荼

利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）免疫化疗方案治愈了2/3新诊断的DLBCL，已成为近二十年来的标准治疗方案。复发或难治性（R/R）DLBCL患者尽管接受改良R-CHOP骨干的挽救性治疗，但都以失望告终，预后较差。靶向治疗时代，研究者试图通过在R-CHOP中加入“X”来改进一线DLBCL的治疗策略，目前全球已开展了多项R-CHOP+X相关研究，超过了13000多例患者参加了各种随机试验。

基于靶向治疗的R-CHOP+X未见明显优势，DLBCL靶向治疗探索受阻

DLBCL分子学特征研究显示其是一种具有独特致癌信号通路的特异性疾病。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、BTK抑制剂等新型靶向药物的作用机制都与DLBCL的疾病起源和致癌信号通路存在联系。研究者期待基于分子分型选择的靶向药物联合化疗方案可以进一步提高DLBCL患者的疗效，但VR-CHOP、R2-CHOP和IR-CHOP等R-CHOP+X方案相比R-CHOP均未显示出显著PFS优势，且大多数“X”还会增加方案毒性。其中主要临床研究如表1所示。

表1 在R-CHOP中添加“X”未证明有明确获益的临床研究

Pola-R-CHP挑战一线R-CHOP微见曙光，未来可期

Pola是一种靶向CD79b、并将携带的MMAE直接递送进肿瘤细胞的抗体药物偶联物（ADC）。一项将Pola与R-CHP或G-CHP联合应用于IPI≥2的未治疗的DLBCL的Ib/II期研究发现，接受的Pola II期推荐剂量联合方案患者的2年PFS为83%，且安全性与R-CHOP相似。POLARIX Ⅲ期研究结果显示，相比R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案显著改善患者PFS（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02），无疾病生存期（DFS）也更持久（HR 0.70），并且Pola-R-CHP与R-CHOP安全性相当。

分子分型算法不断演进优化，“X+Y”或为未来探索方向

未来的临床试验可以通过更精准的分子分型来揭示新疗法对DLBCL的不同反应，此外，即使R-CHOP+X中“X”提高抗肿瘤活性可能有限，但“X+Y”却可以显著提高抗肿瘤活性。在临床前研究中，伊布替尼已经与硼替佐米、来那度胺、维奈克拉和enzastaurin等联合使用，证明了其协同致死和抗耐药性。理想情况下，将这种方法将用于具有特定生物标记物或属于特定分子亚型的患者，从而最大限度地发挥其疗效。此外，还应警惕联合治疗的意外毒性。

总结

大多数R-CHOP+X与R-CHOP相比并未显示出PFS上的优势，而且增加了化疗方案的毒性，探索更多创新策略成为必须。DLBCL未来一线治疗可能包括联合新药物、非化疗或靶向DLBCL患者亚群的特定位点，但是无论是哪一种，R-CHOP一定不是终点而是起点，希望临床医生继续将初治DLBCL患者纳入临床试验，特别是那些仅用R-CHOP可能出现次优结果的高危患者。

专家热点讨论

在曹阳教授的精彩解读后，多位专家就R-CHOP+X的探索展开讨论。吴裕丹教授指出，Pola-R-CHP是20年来首次在Ⅲ期随机对照研究中超越经典R-CHOP方案的探索，PFS显著延长；未来根据基因分子分型的R-CHOP+X探索有望再次突破R-CHOP一线治疗天花板，但目前这一探索在临床应用中仍有局限性，如基因检测对临床的指导作用尚存不足、加入“X”的时机不明确等。曹阳教授补充道，在临床中需要注意甄别出预后差的患者，根据患者临床特征、突变类型等进行个体化应用。

文献精读（二）Pola-R-CHP有望成为DLBCL一线治疗新标准

马骥教授分享了The Lancet Oncology发表的一篇题目为“Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study（Pola联合免疫化疗治疗初治DLBCL患者：一项开放标签、非随机、1b/2期临床研究）”^[2]的文献。该研究证实Pola-R-CHP或Pola-G-CHP治疗DLBCL安全性与预期一致可控，是一项有前景的方案。

R：利妥昔单抗；G：奥妥珠单抗；CHP：环磷酰胺、多柔比星和泼尼松

研究背景

Pola是一种靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），研究已证明其单药以及与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性DLBCL的活性。本研究评估了Pola联合R-CHP或G-CHP治疗初治DLBCL患者的安全性和初步疗效。

研究设计

这是一项开放标签、非随机多中心研究，共有82例患者被纳入安全性和疗效可评估人群，包括1b期患者25例、2期患者57例，其中75例为初治DLBCL患者。1b期剂量递增阶段旨在确定2期推荐剂量。2期扩展阶段评估了IPI为2-5分的初治DLBCL患者使用Pola的2期推荐剂量。主要终点为安全性、耐受性以及确定Pola的最大耐受剂量（或推荐的2期剂量）。

图1 研究设计

研究结果

本研究R-CHP组推荐的2期剂量被设定为1.8 mg/kg，未继续探索更高的剂量。

在75例初治DLBCL患者中有66例接受了2期推荐剂量的Pola联合治疗（R-CHP组45例，G-CHP组21例）。在66例DLBCL患者中，最常见的3级或更严重的AE包括：中性粒细胞减少症（30%）、发热性中性粒细胞减少症（18%）和血小板减少症（9%）。

在接受2期推荐剂量的70例患者(任何组织学)中，27%患有1级周围神经病变，11%患有2级周围神经病变，3%患有3级周围神经病变。随访期间报告了4例死亡，其中2例与治疗相关(1例房颤并发症和1例感染性休克)，2例死于疾病进展。

表2 治疗中出现的AE 

中位随访时间21.5个月，66例初治DLBCL患者中共有89%在治疗结束时获得总体缓解，其中77%患者完全缓解，12%患者部分缓解。12个月时持续缓解的比例为95%（95%CI 89-100，图2）。

图2 缓解率

12个月和24个月的PFS率分别为91%（95%CI 84-98）和83%（95%CI 73-93，图4）。12个月OS率和EFS率分别为94%（95%CI 88-100）和80%（95%CI 71-90）。

图3 PFS

预先指定的探索性分析显示，在33例免疫组织化学提示CD79b阳性的患者中，CD79b蛋白水平与治疗反应和PFS之间没有相关性（图4 A，B）。同样，CD79b RNA表达的平行分析显示与反应和无进展生存率无关（图4C，D）。

图4 通过免疫组化或RNA评估的CD79b表达和对治疗的反应

研究结论

Pola联合R-CHP或G-CHP的方案安全性与预期一致可管理，并且在初治DLBCL中的疗效可观。

专家热点讨论

在马骥教授的精彩解读后，多位专家就Pola在DLBCL的应用展开讨论。关于CD79b表达量是否影响Pola的有效率，马骥教授指出，CD79b表达水平与治疗反应和PFS之间没有关联，因此无需根据CD79b表达量指导Pola应用。张群岭教授结合科室内正在开展的基于分子分型的R-CHOP+BTKi研究表示，联合小分子靶向药物要根据基因检测进行个体化治疗，而Pola这类大分子药物则不需要，因为B细胞表面基本都表达CD79b，因此应用人群更为广泛。目前POLARIX Ⅲ期研究结果已经公布，相比R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案可显著提升PFS，且DFS结果显示Pola-R-CHP方案缓解更持久，Pola-R-CHP有望成为DLBCL一线治疗的新标准。

本期“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束，下期再见！

参考文献：

[1] Jurui Ge, Yaqin Xia, Zhenchang Sun, Lei Zhang, Xin Li, Ling Li, Xinhua Wang, Xudong Zhang, Zhaoming Li, Feifei Nan, Wenjuan Wan, Duo Xu, Jiayin Ding, XiaoRui Fu, Mingzhi Zhang. (2022) Improving outcomes in limited-stage de novo CD5+ DLBCL: systemic approaches with consolidative radiation. Leukemia & Lymphoma 63:6, pages 1369-1374.

[2] Tilly H, Morschhauser F, Bartlett NL, Mehta A, Salles G, Haioun C, Munoz J, Chen AI, Kolibaba K, Lu D, Yan M, Penuel E, Hirata J, Lee C, Sharman JP. Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):998-1010. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30091-9. Epub 2019 May 14.