“菲”长视野 | 2022 EAU视角：新型决策为辅，深度降酮为先，共探ADT联合治疗之获益
2022-07-21 19:44:00来源：医脉通阅读：10次
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第37届欧洲泌尿外协会（EAU）大会于2022年7月1日-4日在荷兰阿姆斯特丹圆满落幕。该年会是欧洲最大、最具影响力的泌尿学会议，汇聚了泌尿学领域最前沿的研究进展。前列腺癌作为全球最常见的恶性泌尿肿瘤之一，一直以来是研究的热点，在今年的EAU大会上，其中关于前列腺癌在人工智能、影像学诊断、深度降酮、ADT联合治疗方面的研究结果值得关注。小编特此整理，以飨读者。
当人工智能遇上前列腺癌：进展与挑战
近年来，以深度学习为代表的人工智能（AI）技术已经在前列腺癌的病灶检出、病理学分型、临床分期、疗效评价及生存预测研究等方面显示出较为理想的效果。近日，Quantib前列腺2.0 MRI AI算法获美国FDA批准，该套解决方案可以提高MRI前列腺报告的质量与速度。那么，AI的应用是否能够代替人类专家？本次EAU大会中，一项研究调查了443名接受过磁共振成像（MRI）、多参数磁共振成像超声融合活检（FBx）或根治性前列腺切除术（RP）干预的患者对泌尿外科医生应用AI的态度。研究结果提示，52.1%的MRI患者、45.5%的FBx患者和38%的RP患者害怕没有医生操控下的AI决策1。在诊断或治疗不一致的情况下，超过70%的患者信任医生对AI的决策。值得我们思考的是，AI并非替代医师作出临床决策，而是加强和完善人机对话，让临床诊疗转型为更智能、精准、高效、安全的方式。
前列腺癌精准诊断再添利器：18F-PSMA-PET显像
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是存在于前列腺上皮细胞膜的固有蛋白，存在于周围前列腺导管的上皮中。其在前列腺上皮细胞细胞膜上的过表达已被证实为侵袭性疾病的敏感生物标志物。由于其特异性地在前列腺癌细胞中高表达，而在正常前列腺细胞不表达，已成为近几年国内外分子显像研究的热点。在本次EAU大会中，一项旨在通过18F-PSMA-PET显像对原发性前列腺癌的局部和远处转移灶进行诊断的研究引发热议。研究结果提示，18F-PSMA-PET在识别原发性前列腺癌的局部微小病灶、淋巴结远处转移扩散方面比MRI更有价值2。
图1 PSMA-PET与MRI分期之间的差异
目前，大多数患者在医院就诊时，仅接受传统的前列腺癌影像学检查（MRI/骨扫描等），存在一定的假阴性率。以18F标记的PSMA为显像剂的PET/CT，由于其良好的生物学效应及药代动力学特征，被越来越多的用于前列腺癌患者的诊断、分期及疗效评估3。18F-PSMA-PET显像不仅为临床治疗方案的及时选择赢得了宝贵时间，也为多学科联合诊疗一体化临床新模式的开展提供极大帮助。
夯实ADT治疗基础：将深度降酮进行到底
睾酮是男性体内重要的雄激素之一，对前列腺癌的诊断、评估、预后和治疗都起着重要的作用，而雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的基础治疗方式之一。作为一名泌尿外科医生，最关心的是ADT治疗后能否显著延长前列腺癌患者生存期。在一项针对PR-7研究的二次分析中，将放疗或手术联合放疗后生化复发的患者随机分配到持续雄激素剥夺治疗组（CAD）或间歇雄激素剥夺治疗组，对CAD组男性第一年睾酮水平与特异性生存(CSS)和疾病进展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的关系进行评估。该研究结果表明接受ADT治疗第1年内，睾酮<20 ng/dl的患者进展至CRPC的的风险显著减少，前列腺癌死亡风险更低4。此后的多项研究也同样表明深度降酮（睾酮<20 ng/dl）可优化临床治疗及患者预后，可降低生化复发，显著延缓疾病进展至CRPC阶段的时间，显著延长生存期。
图2 未进展至CRPC的百分比
在今年的EAU大会中，就III期HERO 研究进行了事后分析，研究结果表明，通过ADT治疗后睾酮≤20 ng/dl或更低，即深度降酮，能给前列腺癌患者带来最大获益5。与此同时，在近两年的ASCO-GU及AUA会议中，深度降酮的声音也随着循证医学证据的增多而越来越强。但值得注意的是，近年一项综述发现，高达12.5%的患者没有达到＜50 ng/dl血清睾酮目标，高达37.5%的患者没有达到＜20 ng/dl水平6。也有研究提示部分接受ADT治疗的患者不能完全抑制睾酮水平，所以合理的选择ADT药物尤为重要，对比其他促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa），曲普瑞林已显著展现出深度降酮的优势。一项回顾性分析7纳入了920例使用曲普瑞林治疗的前列腺癌患者，其中使用曲普瑞林3月剂型303例，在基线、1月、3月、6月、9月测量血清睾酮水平。研究结果提示，曲普瑞林3月剂型可使患者的血清睾酮水平降至20 ng/dl以下。由此可见，曲普瑞林3月剂型更能达到深度降酮的作用。总而言之，把降酮进行到底，将有助于我国前列腺癌规范化管理。
图3 曲普瑞林分别在基线、1月、3月、6月、9月的血清睾酮水平
探索新型内分泌药物联合ADT治疗：合从连衡实现共赢
随着前列腺癌诊疗技术的进步，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗策略得到了长足发展，一些临床研究表明在ADT基础上联合新型内分泌治疗药物（如恩扎卢胺、瑞维鲁胺、阿比特龙）能够显著延长mHSPC患者的总生存（OS）。因此，国内外推荐mHSPC患者使用联合治疗手段的呼声越来越高，mHSPC的治疗也由过去的单纯ADT时代进入了“ADT+”时代。本次EAU大会中，公布的ARCHES事后分析研究，证实了mHSPC患者使用恩扎卢胺（ENZA）+ADT治疗后能使PSA降至无法检测的水平，并且患者临床结果有所改善，不良事件的严重程度也较低8。
图4 基于PSA下降至检测不到水平的临床结果
在今年召开的ASCO大会中，CHART研究结果表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险9。最近的研究提示，阿比特龙联合ADT治疗能够进一步延长生化复发激素敏感性前列腺癌患者PSA无进展生存时间，且对性腺功能的恢复无明显影响10。这些新型内分泌药物联合ADT相关的研究，更是进一步为以后的联合治疗方案探索提供了新的证据。
小结
近年来，多种新型内分泌药物相继进入国内市场，并在前列腺癌患者的疾病更早阶段与ADT叠加应用，这将为睾酮的管理带来更多新挑战。而以曲普瑞林为代表的GnRHa治疗方案显示出深度降酮的优势，不断助力前列腺癌的睾酮管理。我们相信，随着AI辅助技术、核医学影像等诊断手段与ADT治疗方案不断更迭，能为前列腺癌患者生存时间延长提供更多的机会。
参考文献:
1.Artificial intelligence in diagnostic and therapeutic decision making in prostate cancer – do patients favor AI-enhanced urologists? 2022 EAU A0737.
2.Fluorine-18 (18F) Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Positron Emission Tomography (PET) and the diagnosis and staging of primary Prostate Cancer (PCa).2022 EAU A0745.
3.刘磊，周术奎，张桂银，等.18F-PSMA PET/CT与 mpMRI对前列腺癌盆腔淋巴结转移诊断价值的比较[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（1）：40-45.
4.Klotz L, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1151-6.
5.Sustained castration to < 20 ng/dl for relugolix vs. leuprolide in men with advanced prostate cancer: Results from the phase 3 HERO study.2022 EAU A0514.
6.J Morote, J Planas, C Salvador , etal: Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy BJU Int 103: 332– 335,2009
7.Breul J, et al. Adv Ther. 2017 Feb;34(2)513-523
8.Clinical outcomes of patients with metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC) with Prostate-Specific Antigen (PSA) decline to undetectable levels on enzalutamide (ENZA): Post hoc analysis of ARCHES.2022 EAU A0517.
9.Dingwei Ye, et al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).2022 ASCO.
10.Spetsieris N, Boukovala M, Alafis I, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in non-metastatic biochemically recurrent castration-naïve prostate cancer. Eur J Cancer. 2021;157(11):259-267.
审批编码：DIP-CN-009420 有效期至2024-7-20