【云端泌籍】金百冶教授：PD-1/PD-L1抑制剂点亮高危NMIBC系统治疗新纪元！

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是局限于粘膜层或固有层的恶性肿瘤，约占整个膀胱癌的四分之三。其中高危NMIBC的标准治疗是经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）及术后灌注卡介苗（BCG），不幸的是，约有一半患者灌注BCG治疗失败，高危NMIBC持续存在或早期复发。根治性膀胱切除术（RC）是这类患者的金标准治疗模式，虽然可以长期控制疾病，但严重影响患者的生活质量。

此前，帕博利珠单抗在BCG无应答的高危NMIBC患者中显示出良好的活性，并获FDA批准，为这类患者带来了新的诊疗希望。而今年ASCO大会，一项TRUCE-02研究采用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗高危NMIBC的研究，再次证实PD-1/PD-L1抑制剂在高危NMIBC患者中的积极作用。本次专访特邀浙江大学医学院附属第一医院金百冶教授对于PD-1/PD-L1抑制剂在高危NMIBC患者中的研究数据和未来前景进行深入解读。

专家简介

金百冶 教授

浙江大学医学院附属第一医院 泌尿外科

浙江大学教授，外科学博士，主任医师，博士生导师 

浙江大学附属第一医院泌尿外科肿瘤中心主任 

浙江大学医学院附属第一医院之江院区副院长 

浙江省医学会泌尿外科学分会候任主委 

浙江省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员 

浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会副主任委员 

中国医师协会泌尿外科医师分会委员 

中华预防医学会微生态学分会委员 

海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会常务委员

 American Association for Cancer Research (AACR)会员

荆棘载途 破晓守望

Q1：基于国内现状，您能简要介绍下目前高危NMIBC患者的临床治疗手段和现状吗？以及在实际临床实践中这类患者存在的治疗难点和困境？

膀胱癌作为全球第10大常见的肿瘤，其中约75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。基于风险分层，可以将NMIBC分为低危、中危和高危。NMIBC患者的标准治疗为经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）及术后灌注治疗，主要包括灌注化疗和灌注卡介苗（BCG）。其中，多项研究均证实膀胱灌注BCG相较化疗可显著降低NMIBC疾病复发和进展风险，高危NMIBC患者的指南推荐治疗为术后灌注BCG。在我国，由于BCG可及性不足、治疗费用之高、耐受性较差以及不良反应等诸多原因，高危NMIBC患者TURBT术后灌注BCG比率不高，大部分患者接受了膀胱灌注化疗。

此外，经膀胱灌注BCG治疗的高危NMIBC有近一半患者会出现治疗失败的情况，近70%的患者灌注BCG后会发生局部副反应，因灌注BCG不良反应（AE）导致的停药率达13%-20%，这些也给高危NMIBC患者的治疗带来了困难。而BCG治疗失败的NMIBC具有向进展性和转移性疾病发展的潜能，这类患者除了RC之外无其他更有效的治疗手段。但部分患者无法耐受RC，同时也有一些患者有保膀胱意愿，通常只能重复灌注化疗或BCG治疗，但其疗效十分有限，因此临床亟需更有效的挽救性治疗手段。

免疫破局曙光初现

Q2：针对BCG无应答的高危NMIBC患者，目前PD-1/PD-L1抑制剂是否有突破进展？您如何看待这些研究结果的实际临床转化？

BCG无应答人群主要包括“充分BCG治疗原位癌（CIS）或高危（HG）病灶持续存在（难治性肿瘤）” 和“充分BCG治疗后早期复发”这两类人群，RC是这类NMIBC患者既往指南推荐的标准治疗。直到2020年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个PD-1单抗-帕博利珠单抗用于这类患者的治疗，为BCG无应答NMIBC患者带来新的治疗希望。这项适应症的批准是基于KEYNOTE-057研究队列A的结果，入组患者为BCG 无应答的CIS患者伴或不伴乳头状肿瘤，不适合或拒绝接受膀胱切除术，给予帕博利珠单抗200mg Q3W治疗，主要终点为完全缓解率（CR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。96例患者初次疗效评估时有39例（40.6%）患者达到了CR，且CR患者的12个月CR维持率为57%。安全性方面，3/4级治疗相关AE发生率为12.9%，AE导致的停药率仅6.9%。其中接受了RC的40例患者病理结果显示，仅有3例患者病理升期为MIBC。此外，SWOG S1605研究同样也探索了阿替利珠单抗在BCG无应答高危NMIBC患者中的疗效，其CIS队列组达到CR患者的12个月CR维持率为48.9%，与KEYNOTE-057近似，其Ta/T1队列组18个月的EFS达47%，结果也提示PD-1/PD-L1抑制剂可作为BCG无应答高危NMIBC人群的治疗选择。

目前，CSCO及NCCN指南均已推荐BCG无应答且拒绝或不耐受RC的高危NMIBC患者接受帕博利珠单抗治疗。因此，在实际临床应用中，针对这类患者的治疗可以尝试PD-1/PD-L1抑制剂的挽救性治疗，给患者的生存和生活质量带来更多的获益。

追光前行未来可期

Q3：您如何看待PD-1/PD-L1抑制剂在高危NMIBC患者的全面布局和未来趋势？

目前，PD-1/PD-L1抑制剂在高危NMIBC患者领域布局了一系列临床研究，包括PD-1/PD-L1抑制剂单药或多种联合方案，涵盖BCG经治或初治高危NMIBC患者。

TRUCE-02研究采用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 200 mg Q3W静脉注射治疗不可完全切除的高危NMIBC， 总共入组符合条件的患者55人，中位随访9个月时评估其CR率达55%，12个月膀胱保留率达62.68%，28例患者仍处于无需膀胱根治术治疗的状态，没有5级治疗相关AE发生，3/4级治疗相关AE的发生率低于2%。TRUCE-02研究显示出PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗在高危NMIBC患者中的积极临床疗效和保膀胱前景，为无法完全切除的NMIBC患者提供了可行的治疗选择。此外，帕博利珠单抗联合新型药物CG0070的CORE1研究也取得了整体CR率高达92%的优异疗效。另有4项PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合BCG治疗高危NMIBC的III期注册临床研究（ALBAN、KEYNOTE-676、POTOMAC以及CREST研究）正如火如荼进行中。

基于目前研究显示出的初步结果，PD-1/PD-L1抑制剂在高危NMIBC患者具有令人鼓舞的应用前景，也期待未来更多临床研究结果的公布！