陈功教授：“大海捞针”但势在必行——结直肠癌的MRD检测技术

编辑：游士

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2022年7月15~17日，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）专家委员会年会于广州举办。本次会议汇聚国际国内结直肠癌领域知名专家，围绕“精准、规范、创新”的会议议题，聚焦结直肠癌的精准诊疗、最新进展和转化前沿，以线下结合线上形式，为我们带来了一场学术盛宴。会议中，医脉通有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心陈功教授，为我们带来CRC领域微小残留病灶（MRD）检测的精彩解读与展望。

医脉通：近年来，结直肠癌领域MRD检测相关的研究层出不穷，您认为这一技术旨在解决该领域的哪些痛点？

陈功教授：MRD，全称为minimal resideal disease，即微小残留病灶，指的是患者达到完全缓解后，仍残存于患者的体内的微小癌病灶，这些微小病灶难以通过常规的形态学检测方法检出，是患者疾病复发的重大隐患。近年来MRD相关检测技术在肿瘤领域的应用越来越广泛，回顾临床上肿瘤残存的判断史，我们可以发现，最开始，判断肿瘤是否残存主要依赖肉眼检查；而随着影像学的发展，X光、CT和彩超等技术成为了判断的主要依据；近年来，循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等技术已经成为了辅助临床判断肿瘤残存的重要工具。从肉眼水平发展为影像学水平，再发展为细胞水平和分子水平，这一历程是临床中肿瘤残存判断标准逐渐精细化的象征。

MRD检测的主要目的是判断根治性治疗后，患者是否已经不再残存肿瘤细胞，目前ctDNA技术是判断MRD的最佳手段之一，该技术通过对血液样本的检测，可以在分子层面识别肿瘤特有的DNA，进而对患者的肿瘤残存情况作出精确的判断。所以从MRD检测的应用目的出发，它要解决的第一个痛点就是辅助临床判断患者的治疗疗效，因为根治性治疗的目的是完全清除肿瘤细胞，用我们今天新冠疫情防控最流行一个词来描述就是“清零”，如果能在分子层面实现患者肿瘤DNA的“清零”，无疑是对治疗疗效的最佳肯定。

其次，MRD检测要解决的另一个痛点是肿瘤患者的风险分层问题。过去，区分高危患者和低危患者主要依据于肿瘤的大小、分化程度以及基因表达情况，现在通过MRD检测我们可以在分子层面判断肿瘤患者的复发风险，进而对患者进行复发风险的精准分层，并以此指导临床决策。因此我个人坚信，MRD检测会成为实体瘤临床接下来5-10年中，革新最快的一个领域。

医脉通：去年这个时间，您和您的团队在《血液肿瘤学》杂志发表了一项纳入276例患者的大型前瞻性结直肠癌MRD研究，转眼间又过去了一年，您认为在MRD液体活检领域又有了哪些重要的研究进展？

陈功教授：在 2017 年，由徐瑞华院长牵头，我们中山大学肿瘤防治中心联合复旦大学肿瘤医院和浙江大学第二附属医院，三个中心协力做了这样一项大型研究，并且获得了振奋人心的结果。研究使用的是包含425个基因的基因组合（panel），结果证实，术后一周ctDNA呈阳性的患者，其复发风险是ctDNA阴性患者的10.98倍（95%CI，5.31-22.72）；辅助化疗结束后ctDNA呈阳性的患者，其复发风险是ctDNA阴性患者的12.76倍（95%CI，5.39-30.19）；而在持续监测中，ctDNA连续两次以上呈阳性的患者，其复发风险是连续两次以上ctDNA阴性患者的32.02倍（95%CI，10.79-95.08）。此外，研究还提示，ctDNA可以比影像学检测提前5.01个月发现肿瘤的复发，这些结果与国际上的研究较为一致。

时间过去了一年，首先，目前该研究的数据仍处于随访阶段，之后我们也会对研究结果进行更新。其次，我们所采用的ctDNA技术也在进行更新。我们都知道，MRD检测的技术要求极高，对精准度需求严格，之前我们进行425个基因的测序，其测序深度受到了很大的影响，平均深度约为5000-10000层，和我们的预期目标之间存在较大的差距。因此我们也在探索开发更精准的基因组合，力求通过个性化定制，实现几万层到十万层的测序深度，为ctDNA技术的临床应用奠定更坚实的基础。

而放眼全球，过去的一年中，全世界的专家同道们也进行了诸多相关研究。例如日本的SCRUM-Japan研究，该大型研究纳入1000余例患者，对ctDNA在MRD检测及患者预后方面的应用进行了评估。此外，一些回顾性研究也验证了ctDNA阳性的患者应用辅助化疗的必要性。

在刚结束的2022年ASCO年会上，澳大利亚的DYNAMIC研究公布了其研究结果。该研究作为MRD检测领域的重要研究，证实了ctDNA阴性的患者可以在不影响预后的前提下，减少化疗的使用。这样，对于ctDNA阳性的患者，临床中可以选择性地增加化疗剂量及化疗周期，即“做加法”；对于ctDNA阴性的患者，临床中可以不做化疗从而避免过度治疗，即“做减法”。这两方面，大致就是MRD领域最近的研究进展概括。

医脉通：您认为MRD领域的研究进展可能为我们的指南推荐和临床实践带来哪些改变？

陈功教授：早在2020年，美国国家癌症研究所（NCI）就已经就MRD检测出台了白皮书。2021年，美国国立综合癌症网络（NCCN）在指南中对ctDNA的应用进行了讨论，并指出该技术是临床决策的辅助性手段之一。今年，在2022版CSCO的指南修订中，基于我们中国自己的研究，我们也在指南中对ctDNA的临床应用进行了说明。

基于现在如此多的研究数据，学界已经意识到，MRD检测的时代一定会来临，未来临床中以MRD检测为导向势在必行。但需要说明的是，MRD检测技术和流程的标准化目前尚未形成共识，我们还需要开展更多的临床研究，对MRD检测的技术标准进行统一，并最终将业界公认的技术与流程作为指南推荐，正式应用到临床中。

医脉通：您认为就目前的研究结果，ctDNA技术在临床应用中还有哪些要点需要我们关注？

陈功教授：首先，ctDNA技术一定要保证高灵敏度，因为目前的ctDNA检测是在血液样本中寻找肿瘤DNA，其难度可以称作“大海捞针”，没有足够高的灵敏度，检测的效率就无法保证；其次，ctDNA的特异性也需要关注，因为ctDNA技术应用的目的是指导后续的临床干预和治疗，如果检测的特异度不高，那么假阴性和假阳性的情况会严重影响临床医师的治疗选择。

另外，ctDNA检测作为MRD检测最主流的技术，目前主要有tumor-informed和tumor-naïve这两大流派，这两大流派各有优劣，例如tumor-informed可以定制化较小的基因组合，可以仅包含十几到几十个基因，这样一来，测序深度可以高达10万层乃至15万层。更加符合MRD检测需要“大海捞针”般极高灵敏度的特征，基于个人的研究经历，我越来越认为这会是MRD未来的主流检测技术。但基因组合的定制化需要患者的肿瘤组织，如果患者肿瘤组织不可及，那就无法定制检测的探针。因此考虑到这些因素，实际应用的时候可能需要临床将这两大流派结合起来，互补应用。

总而言之，我们临床工作者需要与该领域的科研人员团结一心，将临床数据与科研技术结合在一起，并通过大样本的研究验证，共同为ctDNA技术在临床中的实际应用打下坚实的基础，我们也期待着ctDNA技术真正走上临床，为医生提供便利，为患者带来福音的那一天。