TP53改变的CLL患者一线BTK抑制剂治疗的临床结局

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TP53改变包括TP53基因突变（TP53-m）和染色体17p缺失[del(17p)]，已被证实是慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者一线化学免疫治疗（CIT）不良临床结局的最强预测因子。靶向治疗如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂维奈克拉（VEN）的出现改变了TP53改变的CLL患者的治疗手段。初诊CLL患者中TP53改变的发生率为5-15%。这些高危患者可通过连续一线BTKi治疗获得持久缓解，可能与无TP53改变患者的临床结局相似。几项研究的汇总分析结果显示，第一代BTKi伊布替尼联合或不联合CD20抗体（CD20 mAb）治疗的初诊CLL患者的4年无进展生存（PFS）率接近80%。一项纳入了109例del(17p)患者的研究使用泽布替尼一线治疗后18个月PFS率为88.6%。由于靶向治疗已取代CIT治疗成为初诊TP53改变的CLL主要治疗手段，因此需要对TP53改变克隆的大小及其对一线治疗结局的影响进行更新分析。基于此，研究者们开展了一项单中心回顾性研究，旨在分析初诊TP53改变的CLL患者一线接受基于BTKi治疗的临床结局。

研究方法

该研究纳入2010年1月1日至2021年2月28日在德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MDACC）通过荧光原位杂交（FISH）和/或TP53基因测序检测诊断为CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）并存在del(17p)和/或TP53-m，且符合iwCLL治疗适应症的患者。入组的患者在临床试验期间或临床试验外接受BTKi作为CLL一线治疗的一部分，患者可接受CD20 mAb和/或VEN联合BTKi治疗。从电子病历中提取入组患者的人口统计学信息、治疗前疾病特征和生存结局。从诊断时开始记录Rai分期和β2-微球蛋白（B2M），同时在治疗前采集所有其他特征。

研究结果

1. 患者基线特征

该研究共纳入130例TP53改变，且一线使用含BTKi方案治疗的CLL/SLL患者；患者治疗前特征总结见表1。中位随访时间为4.0年（范围：0.2-9.3年）。该研究中80%的患者基线存在del(17p)，del(17p)阳性细胞的中位百分比为58.5%（范围：3.5-99%）（图1A），有25%的患者del(17p)阳性细胞＜25%。另外，该研究中81%的患者存在TP53-m，共有106个独特的TP53-m，其中101个有可用的VAF；中位VAF为29.9%，28%的突变为低负荷（图1B-C）。在同时检测了del(17p)和TP53-m的110例患者中，57%的患者同时携带两种病变，而24%的患者仅携带TP53-m，19%的患者仅携带del(17p)（图1D）。

表1：患者基线特征

图1：TP53改变的分子谱分析

2. 患者预后

总体而言，37例（29%）患者发生进展事件，22例（17%）患者死亡。6例（5%）患者发生Richter转化（RT）。患者的4年PFS率为72.9%（95%CI 64.4%-82.5%），中位PFS为6.6年（95%CI 5.23年-未达到）（图2A）；4年总生存（OS）率为83.6%（95%CI 76.3%-91.5%），中位OS未达到（图2B）。通过单变量分析，患者基线特征与PFS或OS的相关性未达到统计学差异；尽管与野生型TP53相比，TP53-m患者的PFS有缩短趋势（P=0.08），与单次TP53改变相比，多次TP53改变患者的PFS有缩短趋势（P=0.091）。

图2：整个TP53改变队列的PFS（A）和OS（B）

当对比存在del(17p)和TP53-m和仅存在del(17p)或仅存在TP53-m患者时，患者PFS无显著差异（P=0.15）。另外，IGHV未突变与突变患者的PFS相似（P=0.41）。高负荷TP53-m患者（VAF≥10%）del(17p)的细胞百分比高于低负荷TP53-m患者（中位数为71% vs 34%，P=0.018）。del(17p)阳性细胞数≥25%较＜25%的患者相比更有可能出现TP53-m（分别为85% vs 48%，P=0.001），并有更多的细胞遗传学异常（P=0.018）。细胞遗传学异常数量的增加与del(17p)阳性细胞百分比的增加相关（P＜0.0001），但与TP53-m的VAF增加无关（P=0.079）。根据VAF阈值10%分层的TP53-m患者（P=0.99，图3A）和基于25%阈值的del(17p)患者（P=0.87，图3B）的PFS无显著差异。尽管至少有3（P=0.57）或5（P=0.13）个细胞遗传学异常并不缩短患者的PFS，但核型复杂性作为连续变量倾向于与PFS相关；每增加一个细胞遗传学异常，PFS事件的风险增加8%（P=0.066）。

图3：按VAF阈值10%（A）分层的TP53突变患者和“受影响细胞”阈值25%（B）的del(17p)患者的PFS

该研究中共有29%的患者接受了BTKi和VEN联合方案治疗，共有71%的患者接受了不含VEN的BTKi。其中接受含伊布替尼治疗方案的92例患者中的13例在伊布替尼治疗获得持久缓解后接受了VEN作为巩固治疗，并在VEN巩固治疗时删失。共有26例（20%）患者因毒性停用BTKi。患者接受BTKi治疗是否添加CD20 mAb（P=0.83）与其PFS之间无显著相关性。6/26例（23%）患者在CLL进展或发生Richer转化（RT）后继续接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），2例患者接受嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗。

接受BTKi+VEN（±CD20 mAb）治疗的患者的PFS显著优于接受BTK但无VEN（±CD20 mAb）的患者（P=0.036,图4A），两组患者的4年PFS率分别为90.5%（95%CI 80.8-100%）和66.8%（95%CI 56.5-79.0%），两组患者的中位PFS分别为未达到和6.0年。另外，接受BTKi+VEN（±CD20 mAb）较BTKi（±CD20 mAb）治疗患者的OS有延长趋势（P=0.15，图4B），患者的4年OS率分别为93.7%（95%CI 8-100%）和80.0%（95%CI 71.0-90.2%）。接受BTKi+VEN治疗患者的中位随访时间为3.3年（范围为0.2-4.8年），接受BTKi治疗患者的中位随访时间为4.9年（范围0.2-9.3年）。在接受BTKi+VEN（±CD20 mAb）的39例患者中，23例患者成功完成了计划的联合治疗；13/23例停止了BTKi和VEN治疗，并在停药后接受了中位1.8年（范围0.3-2.4年）的随访，未发生疾病进展。

图4：接受BTKi和VEN（+/-CD20 mAb）联合治疗与单独接受BTKi（+/-CD20 mAb）患者的PFS（A）和OS（B）

接受BTKi+VEN（±CD20 mAb）与BTKi（±CD20 mAb）治疗的患者相比，携带TP53-m（68% vs 88%，P=0.022）或多重打击TP53（45% vs 71%，P=0.013）的发生率较低，但其他特征无显著差异。将TP53-m或多重打击TP53与细胞遗传学异常数量和接受含VEN的方案治疗等纳入多变量Cox回归分析，结果显示，仅细胞遗传学异常数量和接受含VEN的方案治疗与患者PFS相关。当仅分析92例接受BTKi而未接受VEN的患者时，单变量分析结果显示无基线特征与患者PFS相关。

研究结论

该项研究显示，携带del(17p)突变的患者中有25%为低负荷，而携带TP53-m的患者中有28%为低负荷；但这些患者的结局与高负荷病变患者相似。因此，在靶向治疗时代评估CLL的基因组风险时，低负荷TP53改变不容忽视。

参考文献

Hua-Jay J Cherng, Raamis Khwaja, Rashmi Kanagal-Shamanna, et al. TP53-altered CLL Treated with Firstline Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor-based Therapy: A Retrospective Analysis. Am J Hematol. 2022 May 14.