菲常大咖说 | 王亚非教授：1q异常在MM中的临床价值

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，具有高度异质性，不同患者生存预后差异较大。基于细胞遗传学异常的风险分层是影响MM患者生存预后评价的重要因素，已成为目前MM的热点研究领域。1号染色体长臂（1q）获得/扩增（1q＋）是MM患者高危细胞遗传学异常之一，在指导MM治疗中的作用日益突出。本期菲常大咖说特邀天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤医院空港医院王亚非教授分享1q异常在MM中的临床价值。

1q+成为MM患者独立预后不良因素

1号染色体异常是MM患者最常见的染色体异常之一，表现为1号染色体短臂（1p）缺失和1q＋。在新诊断MM（NDMM）患者中，1p缺失导致抑癌基因丢失，与预后不良独立相关；1q+导致原癌基因扩增/过表达，近年来被确认为NDMM患者的独立不良预后因素¹。

应用CD138磁珠分选结合荧光原位杂交（FISH）是检测1q+的可靠手段。1q获得（3个拷贝数）多由1号染色体三体（1号染色体双臂扩增1个额外拷贝）、1q的等臂染色体和1q跳跃易位引起，其中1q的等臂染色体将导致同时出现1q＋和1p缺失。1q扩增（≥4个拷贝数）则与1q12–21串联重复相关（图1）。总而言之，1号染色体三体和1q12区域不稳定性所致结构变化导致了1q＋的发生²。

图1  MM患者1号染色体异常和1q21扩增示意图

在MM的分子发病机制中，初始事件主要是IgH重排和超二倍体，继发性事件则包括1q＋、13q缺失和17p缺失等。通常认为，MM由正常晚期B细胞通过意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）和冒烟型骨髓瘤（SMM）发展而来。一项纳入500多例MM患者的研究³发现，在MGUS、SMM和复发/难治性MM（RRMM）中1q＋的发生率分别为0%、45%和72%。从MGUS至RRMM，1q+累积增加，提示1q＋可能与疾病进展和不良预后密切相关（图2）。

图2  伴有1q+细胞数随时间变化情况

研究显示，约有30%-50%NDMM患者和50%-80%RRMM患者²可能伴有1q＋。包括FORTE研究⁴在内的多项研究结果均可证实，伴有1q+的患者生存预后显著更差，并且与伴有1q获得的患者相比，伴有1q扩增的患者生存预后更差（图3）。此外，1q+常与其他细胞遗传学异常如17p缺失等并存，将对生存预后产生额外的不良影响（图4）。一项纳入201例NDMM患者的回顾性分析⁵显示，细胞遗传学异常的标危患者中位无进展生存期（PFS）达到65.1个月，伴有孤立的1q+（除1q+外，无其他高危细胞遗传学异常）的患者中位PFS为34.6个月，而同时合并1q+和IgH重排或17p缺失的患者，中位PFS仅有25.1个月。

图3  伴有1q+对患者生存预后的影响

图4  高危细胞遗传学异常和1q异常相关基因同时发生

应用1q+细化风险分层，以精准预测MM患者临床结局

伴有不同数量和不同类型的高危细胞遗传学异常的MM患者表现出不同的预后。2015年发布的修订版国际分期系统（R-ISS）⁶是临床常用的MM患者风险分层模型，将患者分为低危（I）、中危（II）和高危（III）三组，它整合了血清学指标，同时又增加了血清乳酸脱氢酶（LDH）水平和遗传学信息，但未纳入独立不良预后因素1q+。随着临床对MM认识的加深，MM危险分层不断迭代。MASTER研究⁷结果显示，没有任何1种或仅有1种高危细胞遗传学异常的患者，比伴有≥2种高危细胞遗传学异常的患者预后显著更佳（图5），由此出现了双打击甚至三打击MM的概念。一项评估不同类型高危细胞遗传学异常对患者预后影响的研究⁸也提示，将1q+纳入MM患者预后体系有助于优化风险分层。

图5  伴有不同数量的高危细胞遗传学异常对患者生存预后的影响

梅奥加成分期系统（MASS）是一种评价NDMM患者预后的风险预测模型⁹，其在R-ISS基础上改进，将1q+确认为不良预后因素，区分出3组总生存期（OS）显著不同的患者。欧洲骨髓瘤网络（EMN）则直接开发并验证了包含1q+的新的评分系统R2-ISS，将NDMM患者分为低危（I）、低中危（II）、中高危（III）和高危（IV）四组，对中等风险的患者进行了更为精准的分层¹⁰（图6）。通过R2-ISS对R-ISS II患者进行重新分组¹¹，训练集中R2-ISS II、R2-ISS III和R2-ISS IV患者的中位OS分别为111、71和57个月，验证集中分别为89、56和27个月。研究数据证实R2-ISS能够更好地识别预后不同的患者（图7）。新的分期系统中纳入1q+，突出了伴有1q+对患者预后的影响，提供了对临床结局更为准确的预测，有望惠及更多患者。

图6  MASS和R2-ISS各风险组患者OS

图7  通过R2-ISS区分R-ISS II患者的各风险组患者OS

总结

1q异常是一种常见的高危细胞遗传学异常，在NDMM患者中的发生率约为30%-50%，在RRMM患者中发生率高达50%-80%。1q+与较高的疾病负担和不良预后相关，在临床治疗中需要密切关注。伴有1q获得（3个拷贝数）与较差预后显著相关，并且伴有1q扩增（≥4个拷贝数）较伴有1q获得的患者预后更差。1q+通常与高危IgH重排等预后指标合并出现，进一步加重了患者的不良预后。MASS以及R2-ISS等分期系统的探索表明，将1q＋纳入MM患者风险分层，有助于更精准地指导临床治疗。

王亚非 教授

天津医科大学肿瘤医院 血液科主任/副主任医师/硕士研究生导师/医学博士

天津市肿瘤医院空港医院/血液移植科主任

中国抗癌协会血液学专业委员会委员

天津市医师协会血液学专业委员会常委

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

天津市中西医结合学会血液学专业委员会常委

天津市抗癌协会血液学专业委员会委员

主要从事多发性骨髓瘤与淋巴瘤的基础与临床研究（含造血干细胞移植），以第一作者或通讯作者发表20余篇SCI文章，对这两类疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己的体会与经验

参考文献

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[11] D'Agostino M, et al. J Clin Oncol. 2022 May 23:JCO2102614.

MAT-CN-2215679

2024年7月22日