糖尿病患者「甲状腺结节」高发的背后推手？骨保护素可能是关键因素！

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近日，上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科张洪梅教授团队于JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS期刊发表的一项研究发现：骨保护素可能是糖尿病患者甲状腺结节患病率增加的重要原因。

骨保护素是什么？

1997年，骨保护素（OPG）由Simonet等在对胎鼠小肠cDNA测序分析时首次发现，其为肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，也被称为破骨细胞形成抑制因子（OCIF）、滤泡树枝状细胞受体-1（FDCR1）、肿瘤坏死因子受体样分子-1（TNFR-1）。2002年，美国骨矿研究会将其统一命名为OPG。

最早发现OPG时，人们认为它是一种能够调节骨代谢的糖蛋白。随着研究的深入，发现除了骨代谢以外，OPG 在心脏、肾脏、肝脏、胃、骨骼和甲状腺等多种组织中的表达增加，在心血管、免疫等多个系统也起着重要作用，逐渐成为研究的热点。之前的研究表明，血清 OPG 与甲状腺结节的形成有关。不过，2 型糖尿病患者中OPG与甲状腺结节的关系尚不清楚。

糖尿病与甲状腺结节关系密切

甲状腺结节是最常见的内分泌结节，也是临床面临的一个严重问题。 糖尿病是最流行的代谢性疾病，已知是导致多种肿瘤和增殖的主要疾病。糖尿病和甲状腺疾病关系密切，先前的研究还表明，2型糖尿病患者中甲状腺功能障碍发生率显著升高。一些研究指出，甲状腺功能障碍与甲状腺结节增加甚至甲状腺癌发病率有关。在这项研究中，研究者调查了OPG是否参与糖尿病甲状腺结节的发病机制。

研究共纳入上海崇明区的一项大型调查中7,568名有详细病史信息和超声检查结果的患者，其中2型糖尿病1,883例，非糖尿病5,685例。然后，随机选取1,120名受试者进行OPG测量。并且，在通过28周的高脂肪高果糖饮食喂养的糖尿病大鼠中进行了机制探索。

重要推手！血清OPG水平升高与糖尿病患者甲状腺结节患病率增加有关

研究发现，HbA1c是甲状腺结节的独立危险因素（Exp[β]=1.158，p<0.001)。2型糖尿病患者甲状腺结节的患病率高于非糖尿病患者（53.9% vs. 46.7%，p<0.001）。糖尿病组血清OPG水平显著高于非糖尿病组（3160.17pg/ml vs. 2819.39pg/ml，p<0.01）。

图1 与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血清 OPG 水平显著升高

动物研究给予更多证据！

为了探讨2型糖尿病与甲状腺结节的相关性，研究者对模型大鼠进行了甲状腺病理研究（2型糖尿病大鼠存在胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良）。研究发现，胰岛素抵抗能够明显促进甲状腺细胞的增殖（图2）。

图2 胰岛素抵抗促进甲状腺细胞增殖

假设糖尿病通过OPG信号通路促进甲状腺结节的发展，检测OPG在HFD和ND大鼠甲状腺组织中的表达情况，发现OPG在糖尿病大鼠甲状腺组织中的表达显著增加。

qPCR结果表明，与ND组相比，HFHFD组OPG mRNA的表达水平明显上调（图3A）。通过Western blot对甲状腺组织中OPG的蛋白水平分析发现，HFHFD组甲状腺组织中OPG蛋白水平高于ND组（图3B，C）。

图3 骨保护素在大鼠模型甲状腺组织中高表达

结论

总之，本项研究发现，糖尿病患者的甲状腺结节患病率高于非糖尿病患者，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的OPG水平显著升高，OPG水平与甲状腺结节发病有关。研究人员认为，OPG可能是介导糖尿病患者甲状腺结节患病率升高的因素。

参考资料：Huang D, Niu Y, Zhang W, et al. OPG is associated with thyroid nodule development in type 2 diabetes. JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS. 2022 Jul 23: e24615.DOI: 10.1002/jcla.24615, PMID:35870175