ITP治疗：TPO-RA、脾切除“稳定发挥”，小分子抑制剂或为“后起之秀” | 2022 ISTH

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原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种十分少见的获得性自身免疫性疾病，其特点为血小板计数减少而导致出血风险增加。根据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》，ITP患者的治疗应遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件。尽管ITP标准治疗疗效尚可，但仍有部分患者因合并症或因药物使用时间过长，导致疗效不佳。在2022年国际血栓与止血学会（ISTH）年会上，有多项有关ITP的研究进展公布。想知道血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在老年ITP患者中疗效如何？脾切除术在成人慢性ITP患者中长期疗效是否理想？小分子抑制剂能否成为成人ITP患者的治疗选择？跟随小编一起来看看吧！

TPO-RA治疗ITP患者

促血小板生成药物包括重组人血小板生成素（rhTPO）、艾曲泊帕（TPO-RA）等，是成人ITP患者二线治疗选择之一。在2022 ISTH上有一项研究（OC73.3）探究了TPO-RA在＞60岁的ITP患者中的安全性与疗效。该研究中共有485例患者接受了TPO-RA治疗（253例艾曲泊帕，232例罗普司亭）。中位年龄为73岁（IQR 67.9-79.2岁）。从诊断到首次TPO-RA治疗的中位时间为1.8年（IQR 0.4-7.3年），接受TPO-RA治疗前的中位既往治疗线数为3。在开始TPO-RA治疗后的前2周，患者的中位血小板计数为88.7×10⁹/L，TPO-RA治疗后2-4周的中位血小板计数为99×10⁹/L，3-4个月的中位血小板计数为97×10⁹/L。在接受TPO-RA治疗后1-2年，患者的总缓解率（ORR）达70%，且所有患者的出血事件均减少。在接受治疗的患者中，>50%的患者有≥1个心血管疾病危险因素，治疗前后动脉血栓事件分别有60次和17次，静脉血栓事件分别有18次和17次。该研究结果证实了TPO-RA在老年ITP患者中的疗效，其缓解率与既往报道相当。尽管治疗过程中存在大量合并症，但血栓事件并未增加。

脾切除术治疗ITP患者

除促血小板生成药物外，脾切除术也是二线治疗方案之一。对于糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量不能维持疗效及存在糖皮质激素应用禁忌症的患者，可采用脾切除术。尽管脾切除术的持续缓解率很高，但由于可能出现短期和长期并发症，其适应症已经减少。在2022 ISTH上，有一项研究（PB1210）探究了脾切除术在慢性ITP患者中的短期/长期安全性和有效性。

研究共纳入了87例患者，并对患者进行了长达10年的随访。87例患者中80.5%为女性。患者诊断时的中位年龄为33岁（IQR 24-50岁）。25例患者（28.7%）患有高血压，18例患者（20.7%）体内有抗磷脂抗体。从诊断到进行脾切除术的中位时间为19个月（IQR 6.0-50.0个月），中位随访时间为61个月（IQR 27-108个月）。6例患者（7%）在进行脾切除术后出现瘘管、手术部位感染和需要输血的出血，3例患者（3.4%）出现医院相关血栓。随访期间，3例患者出现感染需住院治疗，5年累计感染风险率为3.4%（IQR 0.9-9.1）。术后60天，总缓解率为82.5%（n=72），其中55例患者（63.2%）达完全缓解（CR），17例患者（19.3%）达部分缓解（PR）。中位复发时间为12.5个月（IQR 4-45.3个月），5年无治疗生存（TFS）率为55.3%（95%CI 45.8–66.4）。随访结束时，77例患者（88.5%）达到PR或CR，2例患者（2.3%）死亡。

该研究结果表明，对于需要进一步治疗的ITP患者，脾切除术仍是一种有效且耐受性良好的治疗方案。

小分子抑制剂治疗ITP患者

小分子抑制剂是近年来ITP领域的研究热点之一，在ITP治疗中颇具前景。rilzabrutinib是一种口服共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前处于III期临床开发阶段，且已在ITP成人患者的全球I/II期试验中表现出良好的耐受性。2022 ISTH上报告了一项研究（OC73.1）探究了rilzabrutinib 400mg BID在ITP中的疗效与安全性。截至2021年5月4日，共有60例患者接受了rilzabrutinib治疗，45例患者接受治疗的剂量为400mg BID，16例患者继续进行长期扩展试验（LTE）（图1）。

图1

45例患者既往治疗中位线数为4（范围：1-17），ITP中位持续时间为6.1年（范围：0.4-52.5年），中位血小板计数为15×10⁹/L（范围：2×10⁹/L-33×10⁹/L）。主要治疗周期（非LTE周期）的中位治疗时间为168天（范围：10-188天），18例患者（40%）达到主要终点（表1）。

表1

首次出现血小板计数≥50×10⁹/L的中位时间为12.5天。总体来说，LTE组患者接受rilzabrutinib治疗的中位时间为478天，13/14例（93%）每月随访的患者中有≥50%患者血小板计数≥50×10⁹/L。5例患者（11%）在主要治疗周期和LTE周期进行了急救。所有与治疗相关的不良事件均为1/2级且持续时间短暂，无治疗相关血栓形成事件或死亡发生。该研究结果表明，经过长时间的治疗，rilzabrutinib 400mg BID在ITP患者中表现出快速且持久的临床活性，且耐受性良好。

fostamatinib是一种口服脾脏酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，已获得FDA批准用于对既往治疗疗效不佳的慢性成人ITP，目前尚未在中国获批。2022 ISTH上报告了一项有关fostamatinib治疗ITP的真实世界回顾性研究（PB1203）。该研究描述了真实世界中fostamatinib在不同严重程度ITP患者中的应用情况。研究共纳入了5例患者，患者平均年龄为76岁，3例患者为男性。均因合并症或年龄而具有潜在的心血管风险。诊断时的平均±（SD）血小板计数为16400/µL（±8142）。所有患者既往均接受过皮质类固醇治疗，其中2例患者既往接受过TPO-RA治疗。由于心血管风险，3例患者无法进行脾切除术治疗。fostamatinib作为二线治疗，用于3例接受过皮质类固醇和/或丙种球蛋白治疗和2例持续性ITP患者（表2）。

表2

所有接受fostamatinib治疗（4/5患者接受100mg BID，1/5患者150mg BID）的患者均出现了血小板反应（≥50000/µL）（表3）。

表3

截至2021年11月15日，所有患者均继续接受fostamatinib治疗（范围：2-6个月）。未报告有不良事件或出血事件。该研究结果表明，年龄和心血管风险等因素影响了ITP的治疗，fostamatinib引发了血小板反应，且在不同的临床环境中表现出治疗获益的患者中具有良好的耐受性。

参考来源：

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志,2020,41（08）：617-623. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.08.001

2. P. Raheja, et al. Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs) in older patients with primary immune thrombocytopenia (ITP): effective and safe? Real World Data from the UK adult ITP registry. 2022 ISTH. Abstract#OC73.3.

3. A. Saldanha, et al. Safety and efficacy of splenectomy for the treatment of chronic immune thrombocytopenia (ITP). 2022 ISTH. Abstract#PB1210.

4. D. Kuter, et al. Updated Main Study Period and Long-Term Extension (LTE) Results With Oral Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Rilzabrutinib in ImmuneThrombocytopenia(ITP). 2022 ISTH. Abstract#OC73.1.

5. R. Grantab, et al. Fostamatinib for the Treatment of Immune Thrombocytopenia in a Real-World Setting: A Case Series of Five Patients. 2022 ISTH. Abstract#PB1203.