氯氮平的卓越疗效从何而来？——关于作用机制的一系列新发现

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氯氮平于1972年进入临床，长期被公认为疗效最好的抗精神病药；尤其是针对难治性精神分裂症，“疗效最好”甚至没有之一。

然而，关于氯氮平的作用机制，很多人的印象仍单纯停留在“脏药”层面，认为氯氮平的优势不过在于受体机制繁杂。无论针对氯氮平的受体机制还是胞内信号传导机制，学界的了解均相当有限。

在这一背景下，一项近期发表于Pharmacology & Therapeutics（影响因子 13.400）的综述全面回顾了近年来有关氯氮平疗效优势及副作用机制的新发现，旨在指导难治性精神分裂症创新疗法的研发。全文篇幅达41页，以下简要介绍核心内容：

图1 氯氮平落在抗精神病药非典型-典型谱系的顶点，属于最“非典型”的非典型抗精神病药

氯氮平是第一种也是目前唯一一种获批治疗难治性精神分裂症的抗精神病药。尽管确切机制仍有待进一步揭示，但近年来的临床前研究及临床研究发现，氯氮平在受体及胞内水平存在有趋同倾向的多重作用机制（图1）。这些机制一方面可能是氯氮平卓越疗效的基础，另一方面有望为新型疗法的研发指明方向。

多巴胺能受体效应

氯氮平的众多作用机制中，针对多巴胺能系统独特的作用模式仍是高度关键的。

例如，氯氮平与D2受体亲和力较弱（Ki=431 nM）且解离较快，有助于预防D2受体上调，以及可能与D2受体上调相关的疗效耐受、多巴胺超敏性精神病及迟发性运动障碍。此外，氯氮平对D1受体（Ki=189 nM）和D4受体（Ki=39 nM）的亲和力较D2受体更强；D1/D2受体亲和力比值可能与氯氮平针对难治性患者的独特疗效有关，而D4受体则可能介导了氯氮平针对谷氨酸能神经传导的调节效应。

亲脂性

近年来的一个重要发现是，氯氮平特别强的亲脂性可影响该药的药代动力学及疗效。实验推导出的氯氮平脂-水分布系数LogD_{（pH 7.4）}为2.754，这一数值足以让氯氮平通过被动扩散的方式穿越血脑屏障，且对于药物均匀分布在中枢神经系统非常理想。

氯氮平与脂蛋白的结合还可以形成“生理仓库”，延长氯氮平的释放时间。临床研究显示，氯氮平对血甘油三酯水平更高的患者疗效更优，而血甘油三酯水平的升高也与精神分裂症症状的改善显著相关。

突触前机制

近年来观察到，氯氮平结构中的碱性部分会优先在突触前的囊泡中积聚，并在释放时产生一种针对多巴胺释放的自抑制效应，最终净效应为减少多巴胺的释放。

这一点对于研发新型抗精神病药很有价值。现有药物通常以阻断突触后多巴胺受体为主要作用机制，常被诟病“治标不治本”，而突触前作用机制则有望解决与突触前神经递质释放异常相关的“核心”问题。更有利的是，氯氮平的强亲脂性为该药在囊泡中的积聚提供了助力。

突触后机制

氯氮平同样具有突触后作用机制，但也有不同寻常之处。例如，氯氮平可以与突触后受体二聚体产生交互作用，在胞质D2受体的再回收中“纠缠”对方，进而影响D2受体在膜表面的运输及定位，进而有可能阻止D2受体上调及其一系列不良后果。

胆碱能受体效应

长期以来，氯氮平与毒蕈碱型胆碱能受体的结合备受关注。尤其是，氯氮平本身是一种毒蕈碱型胆碱能受体拮抗剂，但其代谢产物去甲氯氮平却是M1和M4受体激动剂，这些受体有望成为改善精神分裂症患者精神病性症状及认知症状的有效靶点。

2020年的一项研究为这一观点提供了支持——M1/M4受体激动剂占诺美林（xanomeline）与外周抗胆碱能药物曲司氯胺（trospium）联用，在一项精神分裂症II期临床研究中达到了主要疗效终点。

谷氨酸能效应

氯氮平具有针对谷氨酸能系统的多模式调节作用，这一特点也是氯氮平区别于其他抗精神病药的最主要的特征之一，并为“谷氨酸能参与了难治性精神分裂症的病理生理学进程”这一观点提供了支持证据。

另有II期临床研究显示，常用的食品防腐剂苯甲酸钠可通过抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）减少D-氨基酸的降解，增强NMDA受体的功能，显著改善难治性精神分裂症患者的症状。

突触可塑性

精神分裂症的病理生理学涉及不同脑区内部及脑区之间连接性的改变，而树突棘对于突触输入的接收至关重要，被视为突触可塑性事件的发生位点。

相比于其他抗精神病药，氯氮平对突触可塑性及树突棘结构的影响有所不同，包括显著增加海马神经元初级及次级树突棘中Shank1基因的表达（氟哌啶醇则恰好相反），进而可能对认知功能有利。这一点在体外及体内临床前研究中均得到了证实，但目前尚缺乏与之相应的人类研究证据。

结语

有必要进一步深入了解氯氮平的作用机制，以找到青出于蓝而胜于蓝的抗精神病药。氯氮平的临床应用饱受各种各样副作用的限制，而这些副作用有望摆脱与疗效在机制上的直接联系。

文献索引：de Bartolomeis A, Vellucci L, Barone A, Manchia M, De Luca V, Iasevoli F, Correll CU. Clozapine's multiple cellular mechanisms: What do we know after more than fifty years? A systematic review and critical assessment of translational mechanisms relevant for innovative strategies in treatment-resistant schizophrenia. Pharmacol Ther. 2022 Aug;236:108236. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108236. Epub 2022 Jun 25. PMID: 35764175.