病例大咖评|卢岳教授：FLT3突变AML患者经一代FLT3抑制剂治疗无效后，改用第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼能否“柳暗花明”？

复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）仍是当前临床上最具挑战性的问题，预后极差，针对特定基因突变的靶向药物一直以来都是临床医生治疗R/R AML患者的有效武器，FLT3抑制剂正是FLT3突变AML患者的优选。但在实际临床诊疗过程中，血液科医生可能会有以下疑问：

1. 所有FLT3抑制剂对FLT3突变AML患者都有效吗？

2. 一代与二代FLT3抑制剂该如何选择？

3. 一代FLT3抑制剂无效后二代是否还会有效？

本期，河北燕达陆道培医院胥方教授分享了一例FLT3突变R/R AML患者对一代FLT3抑制剂无效，改用二代FLT3抑制剂吉瑞替尼后患者很快缓解的病例，并特邀河北燕达陆道培医院卢岳教授对此病例进行点评，希望可以解开大家的疑惑！

病例简介

基本信息

患者，女，43岁。2020年12月初因反复发热起病，血常规提示WBC 23×10⁹/L，HB 96g/L，PLT 9×10⁹/L，骨髓形态学提示原始粒细胞比例为55%，考虑M2a，骨髓流式细胞学检查提示73.09%恶性髓系幼稚细胞，融合基因筛查为阴性，突变基因检测为FLT3-ITD、NRAS、PTPN11、RUNX1，染色体核型为46,XX[20]，先后予IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）、阿扎胞苷+维奈克拉、地西他滨+CAG方案（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子）均疗效不佳，予索拉非尼^*治疗无效：骨髓形态学提示原始粒细胞比例为66%，骨髓流式细胞学检查提示69.47%恶性髓系幼稚细胞。吉瑞替尼上市后，应用CLAG方案和吉瑞替尼治疗，骨髓形态学提示原始粒细胞比例为10%，骨髓流式检查提示6.365%恶性髓系幼稚细胞，为求进一步诊疗于2021年6月15日入院。

辅助检查

➤血常规：WBC 0.5×10⁹/L，HB 84g/L，PLT 55×10⁹/L

➤胸部CT检查：双侧肺内感染性病变

➤骨髓细胞形态学：骨髓增生V级，原始粒细胞比例为11%

➤流式细胞学：12.3%为恶性髓系幼稚细胞，表达为CD117、CD33、CD13bri、HLA-DR、CD38、MPOdim，部分表达CD34

➤融合基因筛查：MLL-PTD

➤突变基因检测：FLT3-ITD（FLT3 p.Y597-E598ins16）、RUNX1、ATM

➤染色体核型：46,XX[20]；49,XX,+del(12)(q21),+16,+21

病例诊断

AML（FLT3-ITD+，高危组）

治疗经过

➤2021年6月15-22日经抗真菌治疗后肺部感染有所好转。

➤2021年6月17日开始予吉瑞替尼120mg qd口服，6月19日加用维奈克拉。2021年6月25日复查，骨髓细胞形态学提示骨髓缓解，原始粒细胞比例为2%，FLT3-ITD阴性，肺部感染性病变较前明显好转。

➤2021年6月27日开始移植前预处理后行异基因造血干细胞移植（子供母），+19d复查示完全缓解（CR），MRD为0，MLL-PTD为0，FLT3-ITD阴性，后续持续CR。

胥方教授

河北燕达陆道培医院骨髓移植科主治医师

2010年毕业于广州中山大学医学部，获血液学专业硕士学位

2010年毕业后加入陆道培医院团队，从事异基因造血干细胞移植至今

擅长异基因造血干细胞移植特别是半相合移植治疗各种良恶性血液系统疾病，参与完成异基因造血干细胞移植300余例，对移植后早期及晚期并发症处理经验丰富

多次参加国际国内血液学会议并多次有墙报展示

病例点评

大约30%AML患者存在FLT3基因突变，且FLT3-ITD突变与AML不良预后相关，FLT3-ITD突变患者复发风险高，治愈率低^1,2。鉴于FLT3突变在AML中高发生率和对预后的影响，抑制FLT3酪氨酸激酶已成为AML新治疗策略的重点。第一代FLT3抑制剂（索拉非尼、Midostaurin^**）用于FLT3突变AML诱导治疗，以及更特异、有效的第二代FLT3抑制剂（吉瑞替尼）用于FLT3突变R/R AML治疗，改善了FLT3突变AML患者的预后^1,3。

表1 FLT3抑制剂比较⁴

与第一代FLT3抑制剂相比，第二代FLT3抑制剂疗效更好，对FLT3受体具有更高的选择性，且连续给药时与脱靶效应相关的毒性更少（表1）^1,2。2022年5月30日《Blood Cancer Journal》（IF=11.037）杂志上发表的一项回顾性研究纳入了CHRYSALIS研究和ADMIRAL研究中既往接受过FLT3抑制剂（索拉非尼、Midostaurin）治疗的FLT3突变R/R AML患者，结果表明，既往接受过FLT3抑制剂治疗的AML患者经吉瑞替尼治疗后CRc率可达42%（CHRYSALIS研究），甚至更高（52%，ADMIRAL研究），与挽救性化疗相比，中位OS更长（8.7个月 vs 5.1个月，ADMIRAL研究）³。而吉瑞替尼联合治疗的策略可进一步提高疗效，惠及更多AML患者。一项多中心、开放标签、1b期临床试验（NCT03625505）显示，采用吉瑞替尼+维奈克拉治疗既往多重治疗的FLT3突变R/R AML患者，改良CRc率高达84%，中位无进展生存期（PFS）达5.1个月，其中大多数患者既往接受过FLT3抑制剂治疗⁵。这些数据均表明，吉瑞替尼在既往接受过FLT3抑制剂治疗的FLT3突变的R/R AML患者中显示出较高的缓解率，为后续桥接移植创造了更多时间和机会，为患者带来了更好的治疗结局。

本病例AML患者伴有FLT3-ITD突变，IA方案、阿扎胞苷+维奈克拉、地西他滨+CAG方案等多个疗程治疗未缓解，曾给予索拉非尼治疗无效，治疗期间持续粒缺且出现感染，白细胞波动在0.1-0.3×10⁹/L。吉瑞替尼上市后，应用CLAG方案和吉瑞替尼治疗有所缓解，经吉瑞替尼+维奈克拉治疗达骨髓缓解，移植后持续CR。这是吉瑞替尼治疗既往接受过FLT3抑制剂治疗的FLT3突变R/R AML患者的成功病例。相信吉瑞替尼未来不仅对既往接受第一代FLT3抑制剂治疗无效的患者有效，而且可通过联合化疗或维奈克拉等显著改善有既往FLT3抑制剂暴露史的OS，期待吉瑞替尼更多临床探索，为AML治疗提供更多可能！

卢岳教授

河北燕达陆道培医院移植科主任医生（副院长级）

北京血液学分会理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床

擅长半相合造血干细胞移植治疗各种良恶性血液系统疾病，重点研究方向为异基因造血干细胞移植治疗AML,MDS,AA，PNH，老年白血病，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。截止至2021年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1000余例

在《中华血液学杂志》《leukemia and lymphoma》《Annals of Hematology》《Bilology of Blood Marrow Transplantation》等杂志上发表论文10余篇

参考文献：

1. Daver N, Venugopal S, Ravandi F. FLT3 mutated acute myeloid leukemia: 2021 treatment algorithm. Blood Cancer J. 2021 May 27;11(5):104.

2. Mosquera Orgueira A, Bao Pérez L, Mosquera Torre A, et al. FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: current status and future perspectives. Minerva Med. 2020 Oct;111(5):427-442.

3. Perl AE, Hosono N, Montesinos P, et al. Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib. Blood Cancer J. 2022 May 30;12(5):84.

4. Larrosa-Garcia M, Baer MR. FLT3 Inhibitors in Acute MyeloidLeukemia: Current Status and Future Directions. Mol Cancer Ther. 2017 Jun;16(6):991-1001.

5. Daver N, Altman JK, Maly J, et al. Efficacy and safety of venetoclax in combination with gilteritinib for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia in the expansion cohort of a phase 1b study. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition; December 5–8, 2020: Virtual: Oral Presentation 333.

*索拉非尼尚未获批AML适应症，此内容仅供临床交流使用。

**Midostaurin未获中国NMPA审批，此内容仅供临床交流使用。

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