张会来教授：打破治疗困局，塞利尼索为多线复发DLBCL患者带来更深缓解

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）是其一线标准治疗方案，一线治疗后仍然有很多患者存在复发和难治，是目前亟待打破的困局。近年来，随着精准诊断、分子分型和靶向药物的不断发展，DLBCL的治疗也在不断推进。塞利尼索（希维奥^®）作为全球首个全新机制的口服型选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发或难治性（R/R） DLBCL，塞利尼索的上市，为DLBCL患者提供了全新的选择。医脉通特别邀请天津医科大学肿瘤医院张会来教授，针对DLBCL治疗目前的治疗困局，对塞利尼索的研究进展和真实病例进行分享。

医脉通：DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤之一，随着精准诊断、分子分型和靶向药物的不断发展，DLBCL的治疗也在不断推进，能否请您谈谈DLBCL的治疗现状和治疗难点？

张会来教授：DLBCL近年来发病率逐年增长，并呈现年轻化趋势。在DLBCL治疗方面，R-CHOP方案仍然是标准的一线治疗方案，大约50%~60%的DLBCL患者经一线治疗后治愈，仍有40%~50%的患者治疗无效或复发。目前自体造血干细胞移植（ASCT）是复发难治性（R/R）DLBCL的首选标准治疗方案，但适合ASCT的患者不多，且有部分患者接受ASCT后仍会复发进展。

目前DLBCL治疗上存在的难点主要包括以下几个方面：（1）原发性中枢神经系统DLBCL（PCNS-DLBCL)是原发性结外DLBCL中恶性程度最高的类型，其整体预后往往较差，特别是不适合ASCT的患者，存在极高的未满足的临床需求。（2）CD5阳性是DLBCL的高危因素，尤其是非生发中心来源的CD5阳性DLBCL患者，目前仍没有理想的治疗方案。（3）近期双打击淋巴瘤（DHL）获得了不少关注，即将在下半年公布的WHO淋巴瘤分类将DHL定义为MYC易位伴有BCL-2重排的淋巴瘤，这部分患者预后较差，且具有较高的中枢神经系统（CNS）复发率。一线治疗一般采用DA-EPOCH-R方案（剂量调整的利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星），同时进行CNS预防，其中适合ASCT的患者可以尝试接受ASCT，但整体生存没有明显延长，未来嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双抗药物可能是DHL的重要选择。（4）EB病毒（EBV）阳性的DLBCL也是目前的治疗难点，具有侵袭性，对联合化疗的反应较差，预后不良。总体而言，DLBCL领域有很多未解决的临床需求。

医脉通：2021年12月塞利尼索在中国获批上市，作为全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服型SINE，您认为它对于我国DLBCL的治疗有何优势？

张会来教授：不同于以往的单抗等靶向药物，塞利尼索是全球首个靶向核输出蛋白1（XPO-1)的抑制剂。肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，前期数据也提示，XPO-1表达异常与人类恶性肿瘤预后较差密切相关，因此，靶向XPO-1是一种有前景的治疗方法。

塞利尼索通过抑制XPO-1，可促进多种相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外还可降低胞浆内致癌蛋白水平，并激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性，从而达到协同的抗肿瘤作用。

2020年6月22日，FDA批准塞利尼索用于治疗既往接受过≥2线的R/R DLBCL。目前塞利尼索已经纳入NCCN肿瘤学临床实践指南，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南也推荐其用于R/R DLBCL治疗。不难看出，塞利尼索被寄予了很高的期望，在DLBCL中还有广阔的探索空间。

医脉通：多个研究表明，塞利尼索单药治疗和联合用药均能使DLBCL患者获益，能否请您解读相关研究？

张会来教授：相信大家都非常熟悉SADAL研究，该研究是塞利尼索获得FDA批准的关键性研究¹。这是一项塞利尼索单药治疗R/R DLBCL患者的单臂、多中心、开放标签的2b期临床研究，入组患者的基线情况较差，其中既往接受过≥3线治疗的R/R患者超过40%，末线难治患者达到72%。研究结果显示，经塞利尼索治疗后，所有受试者总有效率（ORR）为28%，完全缓解（CR）率为12%，可以看出单药治疗有一定的获益，但还需联合治疗来进一步提高整体的ORR和CR率。同时，该研究提示塞利尼索的疗效不受年龄和肾功能因素影响，无论是≥65岁还是＜65岁的患者、肾功能正常或是异常的患者，均有相似的临床获益。

多项研究对塞利尼索联合免疫化疗进行了探索和尝试。塞利尼索联合R-CHOP方案一线治疗NHL的研究获得令人瞩目的疗效，ORR达100%，其中CR率高达90%，其中获得CR的9例患者表现出持久缓解和较好的毒性耐受性²；塞利尼索联合R-ICE（利妥昔单抗+顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷）治疗一线治疗后R/R的侵袭性B细胞淋巴瘤的整体疗效也比较理想，DLBCL患者的ORR达78%，CR率达到44%。

此外，在2018年Haematologica报道的一项研究中，一例CNS复发的DLBCL患者经塞利尼索治疗也能获得持久缓解，证明了塞利尼索具有CNS的渗透性，首次在继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）患者中显示出活性。总体而言，无论是单药治疗还是联合免疫化疗，塞利尼索前景可观³。

医脉通：SEARCH研究是一项在中国注册的塞利尼索治疗DLBCL的临床研究，能否请您解读该研究的经典病例？

张会来教授：SEARCH研究是一项在中国注册的单臂多中心开放性II期临床研究，旨在R/R DLBCL患者中评估塞利尼索的疗效、安全性和耐受性。该研究的一例典型病例是55岁女性患者，2017年5月因颈部肿物就诊，经活检确诊为非生发中心来源、CD5阳性的DLBCL，既往数据提示CD5阳性患者难治且预后较差。PET-CT显示该患者的病灶分布范围广，全身多个部位包括淋巴结、鼻咽、口咽、胸大肌、胸小肌等，均有淋巴瘤累及，考虑为IV期A。该患者拒绝ASCT，分别经R-CHOP方案、DA-EPOCH方案、R-GemOx方案（利妥昔单抗联合吉西他滨、奥沙利铂）治疗后，于2020年右颈部出现复发。再次活检结果显示，CD5弱阳性，Ki-67水平为50%，BCL-2强阳性，P53的表达为5%。从我们中心的既往数据来看，BCL-2强阳性（＞90%）是患者预后较差的因素，加上CD5弱阳性也提示患者预后不良。2020年8月该患者加入SEARCH研究，接受两个月的塞利尼索治疗后就接近CR，尽管有3-4级的骨髓抑制，通过剂量的调整，患者耐受性良好，至今疾病稳定无进展。

医脉通：基于您中心的临床情况，请您谈谈塞利尼索的临床数据以及您对塞利尼索治疗R/R DLBCL的期待和展望？

张会来教授：全新机制的SINE塞利尼索为DLBCL的治疗模式注入了新的活力，给经过多线治疗的R/R DLBCL患者带来了全新的治疗选择。如今DLBCL领域正在不断深化“精准治疗”的理念，在DLBCL尤其是难治患者中开展靶点检测，才能使患者受益于创新机制的新药，从而改善DLBCL患者的生存。

尽管SADAL研究中塞利尼索单药治疗的ORR和CR率没有很高，但是基于XPO-1抑制剂的独特机制，我相信塞利尼索与CAR-T、PD-1抗体或其他的靶向药物联合是未来重要的研究方向，也有望为P53阳性患者带来更优的治疗选择。

小结

DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤类型之一，呈现出年轻化的趋势，经一线标准治疗后仍有部分患者复发或进展，存在极高的未满足的临床需求。塞利尼索作为全新机制的口服型SINE，能使既往多线治疗后R/R的DLBCL患者获得更持久的缓解，有望与其他药物或治疗方案联合，造福更多R/R DLBCL患者。

张会来  教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗      

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献

1. Kalakonda N, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul;7(7):e511-e522.

2. Seymour EK, et al. Selinexor in Combination with R-CHOP for Frontline Treatment of Non-HodgkinLymphoma: Results of a Phase I Study. Clin Cancer Res. 2021 Jun 15;27(12):3307-3316.

3. Bobillo S, et al. Promising activity of selinexor in the treatment of a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma and central nervous system involvement. Haematologica. 2018 Feb;103(2):e92-e93.