2022 EHA研究荟萃——宋玉琴教授带你解读套细胞淋巴瘤经典研究

套细胞淋巴瘤（MCL）随着人口老龄化的加剧，发病率逐年上升，具有侵袭性和不可治愈性等特点，是预后较差的一类B细胞非霍奇金淋巴瘤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在既往众多研究中已证实，其用于MCL具有良好的疗效和安全性，被美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐为复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的首选治疗方案。

阿可替尼作为新一代、高选择性BTK抑制剂，ACE-LY-004研究证实了其在R/R MCL中的疗效及安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）基于此研究2017年批准阿可替尼用于治疗R/R MCL¹。2022年6月9-12日召开的欧洲血液学会（EHA）大会上公布了ACE-LY-004研究的一项事后分析结果，显示阿可替尼也可使预后较差的高增殖变异R/R MCL患者获益，引起临床医生的广泛关注和讨论。医脉通结合这一结果对阿可替尼治疗MCL的数据进行了整理，并诚邀北京大学肿瘤医院宋玉琴教授对此进行解读，以飨读者。

ACE-LY-004研究²：阿可替尼单药治疗R/R MCL患者，疗效和安全性良好

ACE-LY-004是一项开放标签II期临床研究，纳入124例中位年龄为68岁的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）≤2的R/R MCL的成人患者，给予阿可替尼（100 mg口服，每日2次），直至发生疾病进展或不可接受的毒性。

截至2020年12月4日，中位随访38.1个月，所有患者总缓解率（ORR）为81%，完全缓解（CR）率为48%，中位缓解持续时间（DOR）为29个月，中位无进展生存期（PFS）为22个月，中位总生存期（OS）为59.2个月（95%CI 36.5，NE）。安全性方面，最常见的不良事件（AE）主要为1级或2级，包括头痛、腹泻、疲乏等，无患者发生3/4级房颤。数据截至时，18例患者仍在接受治疗，中位治疗时间为17.5个月。总体而言，这项中位随访超过3年的长期研究证实，阿可替尼单药治疗可为R/R MCL患者带来持续缓解，且患者耐受性良好，安全性可接受。

ACE-LY-004事后分析³：阿可替尼单药治疗为高增殖变异R/R MCL患者带来临床获益

本次EAH会议上公布了ACE-LY-004一项事后分析的结果，分析了阿可替尼在预后较差的高增殖变异R/R MCL患者中的疗效。其中，59例患者既往接受过1线治疗（伴母细胞样/多形性变异[n=16]，无母细胞样/多形性变异[n=43]），65例患者接受过≥2线既往治疗（伴母细胞样/多形性变异[n=10]，无母细胞样/多形性变异[n=55]）。

如下表可见，126例R/R MCL 患者中，有26例既往接受过1线和≥2线治疗的伴母细胞样/多形性变异患者，其中在基线时，19%患者对最近的既往治疗耐药。伴母细胞样/多形性变异R/R MCL患者接受阿可替尼治疗后，ORR为81%，CR率为39%，中位 DOR为13.5个月，中位PFS为15.2个月，中位OS为36.3个月。

表1. 使用阿可替尼后伴母细胞样/多形性变异患者缓解情况评估

既往接受过1线治疗的患者中，伴母细胞样/多形性变异患者ORR为88%（95%CI 61.7，98.4），CR率为50%，无母细胞样/多形性变异患者ORR为81%（95%CI 66.6，91.6），CR率为47%，两类患者中位DOR分别为20.3个月和31.8个月。综上可见，既往接受1线和≥2线治疗的母细胞样/多形性变异型R/R MCL患者的ORR相当，且前者DOR仍然可达20.3个月，这表明一些预后较差的高增殖变异患者也可从阿可替尼中获益。

阿可替尼联合治疗方案为R/R MCL患者带来有效缓解⁴

一项多中心、开放标签1b期研究，纳入38例MCL患者，其中18例为初治（TN）患者，20例为R/R MCL患者，初步探索了阿可替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）的疗效和安全性。

在R/R MCL队列中，中位随访14.2个月，50%患者完成了6个周期阿可替尼联合BR方案治疗，患者ORR为80%，CR率为65%；中位DOR为15.0个月（95%CI 12.2，NR），中位PFS为16.6个月（95%CI 14.2，NR）。在R/R MCL队列中未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

在TN MCL队列中，中位随访17.6个月，ORR为94%，CR率为72%，中位DOR和PFS均未达到。在TN MCL队列中也未观察到DLT。

在安全性方面，R/R MCL队列中，≥3级AE（≥10%）为中性粒细胞减少症、腹泻和白细胞减少症等。TN MCL 队列中，≥3级常见AE为中性粒细胞减少症和肺炎。研究期间无患者发生巨细胞病毒感染、耶氏肺孢子虫肺炎或房颤。可见，阿可替尼联合BR的治疗方案在R/R MCL患者中疗效显著，在TN MCL患者中也初步展示了值得期待的疗效，且该方案显示了可接受的安全性特征，阿可替尼药物暴露量无显著变化。

在该Ib期探索性研究的基础上，目前，阿可替尼联合BR方案对比安慰剂联合BR方案用于TN MCL患者的III期随机双盲对照研究（ACE-LY-308研究）正在进行中⁷。

专家点评

B细胞受体信号（BCR）传导是恶性B细胞存活和增殖的核心，而BTK是BCR通路的一个组成部分，是临床上经过验证的可用于治疗MCL的靶点。FDA根据ACE-LY-004研究中位随访15.2个月的数据，即所有患者ORR为81%，CR率为40%，且安全性可控⁶，批准阿可替尼用于R/R MCL患者。ACE-LY-004研究经过中位随访38.1个月后，疗效提升，所有患者ORR为81%，CR率为48%，具有可接受的安全性²。本次EHA大会公布的此项研究的事后分析显示，ACE-LY-004研究中伴母细胞样/多形性疾病的R/R MCL患者ORR为81%，CR率为39%，中位DOR为13.5个月，中位PFS为15.2个月，中位OS为36.3个月³。可见，预后较差的高增殖变异R/R MCL患者也可从阿可替尼中取得临床获益，此数据支持在这类患者中使用阿可替尼。除了阿可替尼单药治疗可为患者带来缓解外，阿可替尼联合治疗方案不管是在R/R MCL患者，还是在TN MCL患者中均展现出了良好的疗效和安全性，研究显示，在R/R MCL患者中使用阿可替尼联合BR方案治疗6个周期，患者ORR可达80%，CR率达65%，安全性可控⁴。

以上研究数据证实，阿可替尼单药和联合方案均可为R/R MCL患者带来持续临床获益，且安全性可接受，本次EHA大会公布的研究结果也为一些预后较差的高增殖变异R/R MCL患者带来了新希望！我们也期待阿可替尼联合BR用于TN MCL患者的III期临床研究结果的公布，此外，我国也已加入此研究。期待阿可替尼可改变MCL的未来治疗格局，期待阿可替尼在中国早日上市，为提高中国淋巴瘤患者的生存质量和临床获益做出贡献。

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院副院长、淋巴瘤内科副主任

主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤专家委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心—淋巴瘤专科建设项目专家组顾问及秘书长

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项；发表SCI论文50余篇，主译学术专著3部

参考文献：

1. Abbas HA, et al. Front Oncol. 2021;11:668162. Published 2021 May 14.

2. M.Wang, et al.2021 ICML Poster 146.

3. Steven Le Gouill, et al. 2022 EHA. abstract P1131.

4. Tycel J，et al. Blood. Volume 132, Supplement 1, 29 November 2018, Page 4144.

5. 国家卫生健康委. 淋巴瘤诊疗指南（2022版）.

6. Wang M, et al. Lancet. 2018;391（10121）:659-667.

7. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02972840.