付蓉教授 | 聚焦MM伴肾功能损害，CD38单抗全面提升患者获益

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升。肾功能损害是MM常见的并发症之一，伴肾功能损害的患者大多预后欠佳。随着对MM发病机制的深入研究以及新型药物的应用，MM患者的预后以及生存质量获得了显著改善。本期小编将为大家梳理MM伴肾功能损害的治疗现状，盘点最新研究进展，并特邀天津医科大学总医院付蓉教授点评，详细内容如下。

肾功能损害：MM常见并发症，显著降低患者生存

肾功能损害是MM常见的并发症之一，在MM患者中发生的比例约为20%～50%¹。通常随着MM的疾病进展，在诊断时已发生肾功能损害的患者会进一步恶化，未发生肾功能损害的患者约有25%会在疾病的晚期阶段发展为肾脏受累²。多项真实世界研究显示，肾功能损害与MM总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）降低以及早期死亡风险增加有关（图1）^2,3。

图1 真实世界研究肾功能损害 VS 肾功能正常患者PFS、OS

MM患者的肾功能损害主要是由单克隆游离轻链（FLCs）的毒性作用引起的²，以管型肾病最常见。临床上分为慢性肾脏病（CKD）或急性肾损伤（AKI）两种类型，通常表现为不明原因肾功能不全（年龄>40岁）；贫血和肾功能损害程度不成正比；红细胞沉降率（ESR）明显增快，高球蛋白血症且易感染等症状¹。

在MM伴肾功能损害的诊断方面，IMWG和NCCN指南均将血清肌酐（sCr）>176.8mmol/L（2mg/dl），或肌酐清除率（Ccr）<40mL/min定义为肾功能损害⁴。而对于不同类型肾功能损害患者的分期，可选用改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的CKD或AKI评估和管理指南分别进行评估。

MM伴肾功能损害治疗进展，CD38单抗带来全面获益

针对MM伴肾功能损害患者的治疗可以分为两个方面，一是对MM的治疗，二是对肾功能损害的治疗。

对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能，治疗目标是获得高质量的缓解，延长患者的生存期。在MM常规化疗的时代，MM伴肾功能损害患者的中位OS仅为2年左右。直到引入蛋白酶体抑制剂（PI）如硼替佐米（V）、卡非佐米（K）；免疫调节剂（IMiDs）如来那度胺（R）、泊马度胺（P）；单克隆抗体如达雷妥尤单抗（D）、Isatuximab等新型药物后，MM伴肾功能损害患者的生存率才获得显著改善⁴。

1.以PI和IMiDs为基础的联合方案

以PI和IMiDs为基础的治疗方案是目前MM的一线治疗方案，多项研究证实Vd、Kd、Rd、PVd、VRd（d-地塞米松）等方案能够有效改善MM伴肾功能损害患者的PFS和OS，提高肾脏反应率并有可能逆转肾功能损害⁴。但由于来那度胺通过肾脏排泄，需要根据患者肾损害程度调整使用剂量。此外，泊马度胺在需要血液透析的重度肾功能损害复发/难治性MM（RRMM）患者中疗效有限⁵，需要在患者透析后使用。

2.以CD38单克隆抗体为基础的联合方案

除了PI和IMiDs之外，CD38单克隆抗体为MM的治疗提供了新选择。在伴有肾功能损害的新诊断的MM（NDMM）患者中，MAIA⁶和ALCYONE⁷研究的亚组分析显示，与对照组相比DRd方案和DVMP（达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+泼尼松）方案，均可降低肾损害患者（CrCl≤60mL/min）的疾病进展/死亡风险（表1）。

表1 MAIA和ALCYONE研究肾功能损害（CrCl≤60ml/min）亚组分析

ORR：总缓解率；CR：完全缓解；MRD：微小残留病

对于RRMM患者来说，POLLUX、CASTOR等研究的肾功能损害亚组分析显示DRd、DVd、DPd、DKd等方案均可降低患者的疾病进展/死亡风险⁴。ICARIA-MM研究⁸的亚组分析显示，Isa-Pd较Pd显著改善肾功能损害（肾小球滤过率[eGFR]<45mL/min/1.73m²）患者生存（中位PFS：9.5 VS 3.7个月；中位OS：未达到 VS 11.6个月），且有效改善基线中度肾功能不全（eGFR≥15mL/min/1.73m²）患者的肾脏缓解率（图2）。ICARIA研究亚组分析显示，Isa-Pd较Pd改善肾功能损害患者(包含eGFR<45mL/min/1.73m²的患者)的疾病缓解率，与在整个研究人群中观察到的获益一致（图3）。此外，IKEMA研究⁹亚组分析也显示出，Isa-Kd较Kd显著延长肾功能损害患者（eGFR<60mL/min/1.73m²）中位PFS（未达到 VS 13.4个月），加深疾病缓解程度（CR率：41.9% VS 22.2%、MRD阴性率：30.2% VS 11.1%）。

图2 ICARIA-MM研究：Isa-Pd较Pd改善肾功能损害患者肾脏缓解率

图3 ICARIA研究：Isa-Pd VS Pd组不同肾脏受损状态患者的缓解情况

群体药代动力学分析显示，达雷妥尤单抗或Isatuximab的暴露量，在肾功能损害和肾功能正常的患者中未出现有临床意义的差异^10,11。因此，肾功能损害患者使用CD38单抗无需调整剂量。

3.其他新型疗法

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）Belantamab mafodotin在肾功能水平不同的RRMM患者中表现出一致的ORR和生存获益¹²。肾功能损害RRMM患者使用靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法idecabtagene vicleucel治疗，eGFR在治疗的前6个月显著改善¹³。STORM研究的事后分析¹⁴显示，口服型选择性核输出抑制剂（SINE）塞利尼索治疗肾功能不同（CrCl<40、40–60、>60mL/min）患者的ORR（35.7%、16.0%、28.0%）与整个研究人群（ORR：26%）相似，25%-67%的患者在治疗期间CrCl增加。

对肾功能损害的治疗，《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识》¹建议开始MM治疗的同时予以充分水化，液体摄入≥3L/d或约2L·m^-1·d^-2，并积极纠正肾损伤的可逆因素，如治疗高钙血症、高尿酸血症，停用肾毒性药物，发现和积极控制感染等。对于严重AKI和终末期肾衰竭的MM患者，建议透析治疗（多选择血液透析，腹膜透析无禁忌），可减少尿毒症并发症。肾移植只应用于极少数严格筛选的患者（预后良好的MM，治疗后达到平台期）。

付蓉教授点评

肾功能损害是MM的常见并发症，严重地影响着患者的生存和生活质量，积极治疗MM的肾脏并发症是至关重要的。首先，如果患者有严重的肾功能损害，在选择治疗原发病的药物时应尽可能选择可逆转肾功能损害的药物。其次，应尽量减少或者避免使用加重肾功能损害的药物。在实际的治疗过程中，部分药物如来那度胺、美法仑等需要根据患者的肌酐清除率进行剂量调整。随着新药的不断涌现，MM伴肾功能损害患者也有了更多的治疗选择，其中CD38单抗无论对NDMM还是RRMM患者均能显著延长生存期、加深缓解程度、提高肾脏缓解率，并且在使用时无需调整剂量。

此外，还应对MM伴肾功能损害患者开展多学科综合诊疗。除血液内科专科治疗外，针对患者的不同临床表现还需引入其它学科配合治疗，以进一步提高患者的生存获益。

付蓉教授

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师

天津医科大学总医院 副院长

天津市“津门医学英才”、首届“天津名医”、天津市教学名师

中华医学会血液学分会 常委

中华医学会血液学分会红细胞疾病学组 副组长

中国医师协会血液科医师分会 委员

北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会 主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组副组长

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委

海峡两岸卫生交流协会血液病专家委员会常委

天津市医学会血液学分会 主任委员

Journal of clinical Laboratory Analysis共同主编

执笔《再生障碍性贫血专家共识》、《PNH专家共识》、《纯红细胞再生障碍专家共识》

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2215894

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