刘爱军教授：CD38单抗联合方案与ASCT或可改善伴肾功能损伤骨髓瘤患者预后

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肾功能损伤是多发性骨髓瘤（MM）患者常见的并发症，MM患者发生肾功能损伤的比例为20%-50%，约半数患者的肾功能可完全逆转，其余演化为不同程度的肾功能损伤，12%-20%的患者发展为急性肾功能衰竭（ARF），约2%-12%的MM患者需要透析。在2022年老年血液高峰论坛中，首都医科大学附属北京朝阳医院刘爱军教授总结分享了伴肾功能损伤的MM患者治疗策略，小编将内容整理如下，供读者参考。

MM患者肾功能损伤对预后影响

刘爱军教授指出，游离轻链蛋白阻塞肾小管所致管型肾病为MM患者肾功能损伤的主要发病机制，轻链蛋白也可导致肾小球轻链型淀粉样变性及单克隆免疫球蛋白沉积病。MM患者肾功能损伤常用的评判标准为肌酐清除率，目前常用的MM患者肾功能损伤分级见表1、表2。

表1

表2

肾功能损伤可显著影响MM患者的预后。一项来自瑞典的研究显示，伴有肾损伤的MM患者中位总生存期（OS）较不伴肾损伤的MM患者显著缩短（33个月[95% CI，28个月-36个月] vs 52个月[95% CI，48个月-56个月]，P＜0.001）。一项来自Mayo诊所的MM患者的研究显示，诊断和治疗时肾功能良好的患者生存期长于肾功能损伤的患者。此外，一项有关MM患者死亡原因分析的研究结果显示，除疾病进展外，肾功能不全是MM患者死亡最主要的原因之一。

伴肾功能损伤MM患者诱导治疗选择

在选择伴肾功能损伤的患者治疗方案时，应首先根据肌酐清除率、是否合并淀粉样变性或轻链沉积病（对于不能解释的肾损伤应当行肾活检）及尿量评估患者基线肾损伤的严重程度。《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识（2017年）》指出：对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上MM肾衰竭患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无进展生存期（PFS）。因此，在选择伴肾损伤MM患者治疗药物时，应选择可使患者血浆轻链浓度迅速下降的药物。

常见的治疗肾损伤MM患者药物：有CD38单抗（达雷妥尤单抗、Isatuximab）、蛋白酶体抑制剂（PI）（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）、免疫调节剂（IMiD）（沙利度胺、泊马度胺、来那度胺）、化疗药物（环磷酰胺、阿霉素）以及新机制药物（塞利尼索[XPO1抑制剂]）等。CD38单抗类药物起效快，因此，常选用CD38单抗+PI+地塞米松作为新药组合。以此三药联合方案为基础，可再联用对肾脏伤害小或无伤害的药物对伴肾损伤MM患者进行治疗，例如，CD38单抗+PI+IMiD+地塞米松、CD38单抗+PI+XPO1抑制剂+地塞米松。肾脏是药物代谢的重要器官，肾功能损伤的患者的肾脏对药物及其代谢产物的排泄发生改变，因此，MM肾功能损伤患者用药剂量需根据患者具体肾功能情况进行调整。

VPD方案（硼替佐米+泊马度胺+地塞米松）是目前应用较为广泛的MM治疗方案。OPTIMISMM亚组研究结果显示：对来那度胺耐药的难治/复发MM患者，VPD方案安全有效；且无论患者肾功能如何，相比于VD方案，VPD方案可改善患者缓解情况（总缓解率[ORR]：内源性肌酐清除率[CrCI]<60mL/min：91.4% vs 53.6%；CrCI≥60mL/min：89.5% vs 55.2%）、延缓疾病进展（中位PFS：[CrCI]<60mL/min：15.1个月 vs 9.5个月；CrCI≥60mL/min：22.0个月 vs 13.1个月）。刘爱军教授对此研究总结到，总体上看，VPD方案是伴肾损伤MM患者较好的治疗选择。

此外，一项真实世界回顾性研究结果显示，伴重度肾功能衰竭的MM患者接受达雷妥尤单抗治疗后，可获得肾脏缓解（肾脏部分缓解[PR]以上患者占比为15%），部分患者治疗后无需再透析（6例最初依赖透析的患者中，3例患者在治疗后无需再透析）。CANDOR研究表明，CD38单抗联合卡非佐米及地塞米松（DKd）方案可使伴肾损伤MM患者获益（15mL/min≤CrCI<50mL/min患者：HR 0.44[0.19-1.00]）。2019年发表于blood杂志的一项回顾性真实世界研究结果显示，不同程度肾损伤MM患者接受达雷妥尤单抗治疗均有助于肿瘤缓解（肾小球滤过率[eGFR]<30mL/min/1.73m²、30-59mL/min/1.73m²、≥60mL/min/1.73m² ORR为：82%、78%、83%；总体ORR为81%）和生存获益（中位PFS：17.5个月、22.4个月、17.3个月；总体中位PFS为17.5个月）。近期，刘爱军教授团队也整理总结了北京朝阳医院伴中重度肾损伤MM患者的治疗数据，治疗方案以DVD和DVTD方案为主，肾脏PR及以上患者占比为28.5%。

伴肾功能损伤MM患者可从自体造血干细胞移植（ASCT）中明显获益

诱导治疗可使很多伴肾功能损伤的MM患者获得非常好的部分缓解（VGPR）及其以上疗效，但是肾脏功能显著改善的患者占比并不多。既往研究表明伴肾功能损伤的MM患者可接受ASCT治疗。国际骨髓瘤工作组关于骨髓瘤相关肾损伤诊断与管理的推荐中提到：（1）ASCT可作为伴肾损伤甚至肾衰竭的新诊断MM患者的治疗选择；（2）肾损伤并不影响MM患者CD34干细胞的采集；（3）在预处理阶段应该根据患者肾功能损伤程度相应调整美法仑剂量（100-140mg/m²）；（4）伴肾损伤的MM患者出现移植相关并发症相对增多，骨髓抑制程度较严重，但是移植相关死亡率在有肾功能损伤（0.4%）及无肾功能损伤（1%）患者之间无统计学差异。

一项针对透析依赖的伴肾功能障碍MM患者的研究结果显示，ASCT可改善此类患者的肾功能及疾病状态，ASCT后有26%患者可不依赖透析治疗；中位PFS为37个月，5年PFS率为31%；中位OS为102个月，5年OS率为62%，10年OS率为36%，与不伴肾损伤的MM患者的OS结果相当。一项前瞻性研究显示，肾功能不全的MM患者进行HDT/ASCT治疗安全有效，53%患者在ASCT后血液学缓解改善，34%患者ASCT后肾功能改善，9例患者不再依赖透析。一项有关HDT/ASCT治疗重度肾功能不全MM患者的回顾性研究表明，诊断时需进行透析的患者比例为36%，ASCT后降至14%；ASCT前后，肾脏完全缓解（CR）率从28%提升至35%；中位随访4年，5年PFS率为42%，5年OS率为70%。另外一项有关伴CKD5期慢性肾病或透析MM患者的回顾性研究结果显示，新药治疗（透析停用患者占比：49.5% vs 27.8%）以及ASCT（77.6% vs 40.4%）均可改善患者的肾功能，但仅ASCT（中位OS：67.63个月 vs 40.60个月，P=0.001）能显著延长患者的OS。此外，该研究还进行了预后分析，结果表明，年龄、体力评分、FISH细胞遗传学因素及CRP等其他因素应作为肾功能不全患者的预后因素。

总结

刘爱军教授最后总结到，肾功能损伤与MM患者的不良预后相关，改善肾功能损伤是改善MM患者预后的重要研究目标之一。传统药物（化疗药物、PI、IMiD等）治疗伴肾功能损伤MM患者疗效有限，部分药物需根据肾脏功能和透析情况进行剂量调整。CD38单抗联合方案在伴肾功能损伤MM中疗效不错，可使患者同时获得骨髓瘤和肾脏缓解。此外，ASCT治疗可改善伴肾损伤MM患者的预后及肾功能。在未来，若能在诱导治疗上采用起效更快的治疗方案，并在此基础上应用ASCT，可使该类型患者预后有更显著改善。

刘爱军 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师

中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长

中国医药教育协会骨髓瘤分会常委

中国女医师协会药学专委会常委

中国女医师协会血液、靶向专委会委员，骨髓瘤学组常委

北京围手术期医学研究会血液专委会副主委

北京市医学会药学分会常委

北京整合医学协会血液专委会常委

北京癌症防治协会止血与血栓分会常委

北京市医学会内科学分会青委（第十二届）

北京市医学会中西医结合分会委员

2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者

研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与凝血

第一或通讯作者在Journal of Hematology&Oncology等杂志发表SCI、核心期刊论文三十多篇，参编专著6部