维奈克拉联合强化化疗可改善年轻、初诊AML患者的MRD阴性率和EFS

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既往急性髓系白血病（AML）患者的一线诱导治疗是以蒽环类药物和阿糖胞苷为基础的治疗方案，完全缓解（CR）率约为55%。随着蒽环类药物的选择和剂量增加使得初诊AML患者的CR率增加至65-78%，但总生存期（OS）获益主要见于细胞遗传学良好或中等风险的年轻患者（年龄＜50岁）。因此，AML患者的复发仍然很常见，通常发生在诊断后24个月内。细胞遗传学和分子风险分层确定了复发风险最高的AML患者，使得其个体化治疗成为可能。另外，使用多参数流式细胞术或分子方法评估的微小残留病（MRD）状态也是AML复发和生存的关键预测因子，并能够在整个治疗期间对患者复发风险进行动态评估。在VIALE-A研究中，维奈克拉联合阿扎胞苷与安慰剂加阿扎胞苷相比，显著提高了年龄≥75岁的AML患者的MRD阴性率。但维奈克拉联合强化化疗能否改善年轻、fit患者的临床预后仍是一个有待证实的问题。尽管已有接受维奈克拉联合较低强度治疗在AML患者中的临床和分子结局报告，但尚缺乏对维奈克拉联合强化化疗与单独强化化疗进行比较的相关研究。

基于此，研究者们开展了本项研究，将接受维奈克拉联合强化化疗的患者队列与接受强化化疗患者的匹配良好的历史队列的结局进行比较，并分析可能从维奈克拉联合强化化疗治疗中获益的患者的临床和分子亚组。

研究方法

在该项事后倾向评分匹配队列研究中，研究者们分析了≥18岁、新诊断、新发、继发性AML、治疗相关AML患者的数据，或高风险骨髓增生异常综合征（MDS）（定义为骨髓原始细胞≥10%）患者的数据。这些患者在2019年1月11日至2021年6月15日接受FLAG-IDA方案联合维奈克拉治疗（18-65岁）或在2019年2月25日至2021年3月23日接受CLIA方案联合维奈克拉治疗（18–65岁）的患者组成了该研究的维奈克拉联合强化化疗队列。而在2014年5月30日至2019年6月27日接受CLIA方案治疗（18-65岁）；在2011年8月23日至2016年9月26日接受FIA方案（氟达拉滨、伊达比星和阿糖胞苷）治疗（≥18岁）；在2010年3月29日至2011年8月25日接受CIA方案（氯法拉滨、伊达比星和阿糖胞苷）治疗（≥18岁）的患者组成了强化化疗队列。研究队列之间评估的双重主要终点为MRD阴性的复合CR率和后续接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的累积发生率。

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入了312例符合条件的患者。倾向评分匹配后，33例（11%）患者因未满足匹配标准而被排除，剩余279例患者用于最终分析。中位年龄为49岁，47%为男性。279例患者中的70%接受了强化化疗，30%接受了维奈克拉联合强化化疗。队列之间未观察到显著的临床或分子特征差异，但维奈克拉联合强化化疗队列包含的继发性或治疗相关性AML患者、年龄≥60岁的患者以及伴FLT3-ITD突变的患者比例更高（表1）。

表1：患者基线特征

患者近期疗效

总体而言，279例患者的总缓解率（ORR）为89%；维奈克拉联合强化化疗队列的ORR显著高于强化化疗队列（表2）。维奈克拉联合强化化疗队列至最佳缓解（包括MRD阴性）的中位时间为29天，而强化化疗队列为32天。大多数患者在诱导后60天内达到最佳缓解，维奈克拉联合强化化疗组在诱导后30天内达到最佳缓解的患者比例高于强化化疗队列（表2）。在两组中观察到相似的复合CR率，分别为91%和86%，在欧洲白血病网（ELN）风险分层亚组间复合CR率无显著差异（表2）。

在MRD可评价患者（88%）中，维奈克拉联合强化化疗队列的MRD阴性率高于强化化疗队列，分别为86%和61%（P=0.0028；图1A）。无论接受何种治疗，ELN预后良好、中等组患者的MRD阴性率相似（表2）；但维奈克拉联合强化化疗可改善ELN预后不良组患者的MRD阴性率（P=0.0059）。

表2：患者近期疗效

患者接受Allo-HSCT的情况

该研究中共有55%的患者在诱导后接受allo-HSCT，其中维奈克拉联合强化化疗队列中72%的患者和强化化疗队列中58%的患者接受了allo-HSCT。在接受allo-HSCT的154例患者中，ELN预后良好、预后中等、预后不良分别为22%、32%和45%；在维奈克拉联合强化化疗与强化化疗队列之间无显著差异。以死亡为竞争风险，维奈克拉联合强化化疗队列治疗有效患者的接受allo-HSCT总累积发生率高于强化化疗队列，分别为79%和57%（P=0.012）。维奈克拉联合强化化疗队列的总体死亡发生率低于强化化疗队列，分别为5%和26%（P=0.018；图1B）。亚组分析显示，与强化化疗相比，维奈克拉联合强化化疗队列ELN预后不良组患者中观察到allo-HSCT的发生率增加，分别为82%和46%（P＜0.0001）。

在MRD可评价的缓解期患者（N=214）中，MRD阴性与阳性患者相比，无事件生存期（EFS）（P＜0.0001）和OS（P=0.00043）显著改善（图1C）。同样，在首次复合CR的患者中接受较未接受allo-HSCT患者的EFS也得到显著改善，中位EFS分别为78个月和25个月（P=0.0015；图1D）。

图1：根据达到复合CR和接受Allo-HSCT患者中MRD状态，比较维奈克拉联合联合强化化疗与强化化疗队列的结局

患者远期疗效

中位随访30个月后，研究人群的中位EFS为26个月，中位OS为59个月。维奈克拉联合强化化疗队列的中位EFS和OS尚未达到，24个月时EFS率和OS率分别为65%和67%；在不同治疗方案亚组中未观察到显著差异。强化化疗队列中，中位EFS和OS分别为14.3个月和32个月；不同治疗组之间未观察到显著差异。

与强化化疗队列相比，维奈克拉联合强化化疗队列的中位EFS延长，分别为未达到和14.3个月（P=0.030）；两个队列的预估的24个月EFS率分别为66%和46%。两个队列的中位OS无显著差异，分别为未达到和32个月（P=0.13），预估的24个月OS率分别为68%和52%（图2）。维奈克拉联合强化化疗与强化化疗队列相比，在ELN预后中等或不良组患者中显著获益，改善了患者的中位EFS（P=0.0020）和OS（P=0.030；图2）。

图2：维奈克拉联合强化化疗与强化化疗队列患者的EFS和OS

亚组分析显示，在≥60岁患者（P=0.94）以及二倍体或其他中等风险细胞遗传学患者（P=0.85；图3）中，维奈克拉联合强化化疗与强化化疗相比，未观察到显著的OS差异。

图3：维奈克拉联合强化化疗与强化化疗队列亚组分析结果

研究结论该研究结果表明，维奈克拉联合强化化疗较强化化疗相比，在初诊AML患者中具有较高的MRD阴性率，使得更多患者在首次CR时接受allo-HSCT，且改善了患者的EFS。

参考文献

Curtis A Lachowiez, Patrick K Reville, Hagop Kantarjian, et al. Venetoclax combined with induction chemotherapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia: a post-hoc, propensity score-matched, cohort study. Lancet Haematol. 2022 May;9(5):e350-e360.