从生物标志物到治疗新方法，聚焦狼疮性肾炎临床管理｜CNA 2022

系统性红斑狼疮（SLE）为病因未明的、以多系统损害伴多种自身抗体形成为特征的自身免疫性疾病；患者出现肾脏损害时称为狼疮性肾炎（LN）。大约70%的SLE有肾脏损害的临床表现，可能导致患者肾衰竭。近年来，LN领域进展迅速，从生物标志物到治疗方法均有较多突破。

2022年7月22日，在中国医师协会肾脏内科医师分会2022年学术年会（CNA 2022）上，五湖四海的医务工作者共同讨论了LN的诊治过程，其中来自广东省人民医院的梁馨苓教授深度解析了LN生物标志物的新进展，并认为各种新型生物标志物将改变LN的防治现状。而来自海南省人民医院的魏佳莉教授围绕LN免疫抑制治疗新进展及感染评估与预防作了精彩报告，提出新型治疗方式将改善患者预后。

梁馨苓教授：狼疮性肾炎生物标志物的新进展

目前，SLE和LN的治疗尚存在一定困难：患者对治疗的反应个体差异较大；传统的免疫抑制疗法并非对所有患者都有效；如何更早甄别重症患者和传统治疗低反应的患者；长期缓解较少，复发率较高；长期应用免疫抑制疗法带来严重副作用；如何优化诱导和维持治疗方案。诊断和评估是治疗的基础，对LN严重程度及活动度的评估非常关键。

目前肾脏活检的评估能力远大于传统标志物，如抗dsDNA、补体、尿沉渣和尿蛋白等。虽然肾活检是有创操作，但它可以明确诊断和病理分型，判断严重程度、活动性和预后，指导治疗。这些是传统生物标志物无法做到的。然而，肾活检依然有一定的缺陷，以活动性评分（表1）为例，该评分系统依然缺乏足够的循证医学证据。

表1 2018年修订后LN活动性评分

目前的LN病理分型系统存在的主要问题包括：缺乏对足细胞损伤的良好评价系统；缺乏对血管病变的良好评价系统；未将新月体比例纳入病理评价体系；局部肾间质炎症伴或不伴纤维化的病理评价及临床预后差异仍有待探索；缺乏对特殊类型LN的归类，如狼疮足细胞病、塌陷性肾小球病和血栓性微血管病。

肾活检重要但存在局限性（肾活检有创、部分患者存在禁忌、重复肾活检的有限性以及相同病理类型却有不同的预后），因此，临床工作者需要新的、有效的生物标志物作为评估手段。

目前，新型生物标志物可分为蛋白质类标志物、基因标志物、基因转录标志物和特殊细胞标志物，它们在风险分层、预测复发、指导治疗、监测治疗反应以及判断预后方面有较大潜力。

01.蛋白质类生物标志物

蛋白质类生物标志物可跟炎症、氧化应激、凝血指标、抗体和黏附因子等相关。以氧化应激反应相关的非对称性二甲基精氨酸（ADMA）为例，它与内皮细胞功能障碍、氧化应激、炎症免疫功能受损相关，它可以减少一氧化氮的产生。血浆ADMA升高是慢性肾脏病（CKD）进展的预测因子，且与SLE患者心血管事件相关。而在LN患者中，不同病理类型的LN患者，其血浆ADMA值有所不同。

采用估算肾小球滤过率（eGFR）、ADMA和C3补体水平联合判断LN，可以更好的判定患者是否属于弥漫增殖性LN，其灵敏度为62.5%，特异性为84.6%；且与完全缓解的患者相比，非完全缓解组患者的血浆ADMA水平较高（57.24 vs 83.31 ng/ml；P = 0.033）。最后，低血浆ADMA水平是环磷酰胺（CTX）诱导治疗增殖性LN获得完全缓解的独立预测因素，可指导药物方案。

02.基因与基因转录标志物

易感基因有助于LN的诊断和预后判断，但基因标志物无法干预和指导治疗，而基因的转录水平mRNA有望作为有效的标志物。目前，干扰素诱导基因、中性粒细胞相关基因和其他基因转录特征对LN的预测有较大价值。

①干扰素诱导基因

干扰素诱导基因在SLE患者中显著上调，与SLE的活动相关，并且研究发现干扰素诱导基因上调与SLE累及的器官相关。在一项关于干扰素-α受体单抗（Anifrolumab）的RCT研究中发现，在具有干扰素诱导基因高转录特征的SLE患者中，干扰素-a受体单抗效果更佳，提示干扰素相关基因转录特征可指导SLE临床治疗。

②中性粒细胞相关基因生物标志物

一项观察性研究纳入62例SLE患者，同时纳入40例其他肾小球疾病患者作为对照组。该研究发现，相比于对照组，SLE患者的中性粒细胞相关基因转录明显上调。

以B细胞活化因子（BAFF）为例，它可以作为LN的标志物。BAFF转录水平及蛋白水平与SLE患者病情活动度正相关。同时，将BAFF作为靶点的治疗方式也在临床试验中取得了初步成效。

03.其他基因转录特征

尿外泌体miR-146a也可作为LN活动的标志物，并且它与C3、C4负相关，与尿蛋白肌酐比呈正相关。血清tsRNA（非编码的小RNA）在健康人群和LN人群的血清中有特异性的表达，并且不同活动程度的LN患者中tsRNA的表达有差异。

魏佳莉教授：LN免疫抑制治疗新进展及感染评估与预防

01.当前LN的治疗方案

目前，LN的治疗方案包括：①基础用药：糖皮质激素、羟氯喹；②CYC方案；③MMF方案；④Tac方案；⑤多靶点方案，等。现有的治疗药物包括糖皮质激素、羟氯喹、CTX、硫唑嘌呤、生物制剂和霉酚酸酯等。在治疗时需要充分考虑患者的个体情况，包括但不限于年龄、营养状态、既往病史、肝肾功能、LN合并症、生育意愿以及感染风险等。

LN的病理类型和病变活动性是选择LN治疗方案的基础，根据不同类型其治疗方案有所不同（表2）。无论是传统治疗方法，还是新兴治疗方法，其治疗目的是提高患者和肾脏的长期存活率，改善生活质量。

表2 LN免疫抑制治疗方案

2020年KDIGO指南推荐：I型和II型LN的维持治疗，在完成初步治疗（图1）后，患者应该接受MPAA维持治疗（1B）；对于III型和IV型LN的初始治疗，无论患者是否有膜成分，最初均应使用糖皮质激素联合CTX或MPAA（1B）；对于V型患者，则可按照下图（图2）进行治疗。

图1 2020KDIGO指南对于I/II型LN的推荐治疗策略

图2 2020KDIGO指南对于5型LN的推荐治疗策略

我国的治疗指南也推荐使用诱导治疗（图3）。

图3 诱导治疗的路径图

02.LN的新型治疗方法

①伏环孢素

伏环孢素（Voclosporin）是环孢菌素A类似物，是新型、潜在同类最佳的钙调神经磷酸酶抑制剂。伏环孢素可阻断IL-2表达和T细胞介导的免疫反应，保护足细胞。

AURORA 1试验（链接：3期临床试验揭示狼疮性肾炎新药Voclosporin的疗效与安全性具佳）发现，伏环孢素联合MMF和低剂量类固醇的疗效优于单用MMF和低剂量固醇，显著提高了肾脏完全缓解率，并且伏环孢素组UPCR达到＜0.5mg/mg或较基线下降50%明显早于安慰剂组。在活动性LN患者中，伏环孢素+MMF+低剂量类固醇显著提高了肾脏完全缓解率，且安全性相似。

②贝利尤单抗

2020KDIGO指南的临床建议中提到生物制剂作为增生性LN初始治疗的观点正在革新，虽未被推荐为一线药物，但可考虑用于个体患者。其中就包括了贝利尤单抗。

BLISS-LN研究是迄今为止全球规模最大的狼疮性肾炎RCT，在21个国家的107个国际临床中心纳入448例活动性LN患者。入组患者分为贝利尤单抗（10mg/kg）+常规治疗组（n = 224）和安慰剂+常规治疗组（n = 224）。研究共计104周。

结果显示，从第6个月起，贝利尤单抗组肾脏缓解率数值高于对照组，1年LN患者肾脏缓解率达到47%（P = 0.02），2年间贝利尤单抗组缓解率持续高于对照组（P = 0.03）；而使用两年后，与对照组相比，贝利尤单抗组患者eGFR下降更为缓慢（-5.72 Vs -2.12ml/min/1.73㎡），实际差异达到3.61（95% CI，0.15~7.06；P = 0.0407）。

此外，治疗104周后，贝利尤单抗组严重狼疮复发风险显著下降43%，肾脏复发风险下降了55%。如果治疗时间达到7年，则严重复发患者的比例低至2%，提示长期治疗有利于减少复发。

③利妥昔单抗

2021年KDIGO正式版指南推荐对难治性LN患者可考虑加入利妥昔单抗（RTX）治疗，而2019中国狼疮肾炎诊断和治疗指南也认为对于顽固性LN或反复复发的LN可联合RTX。

一项观察性疗效对比研究纳入24例复发增生型LN患者，分为RTX组（n = 10）和CTX组（n = 14），两组同时使用相同剂量的强的松，持续1个月。结果发现RTX组有8名患者实现完全缓解，CTX组则为13例。RTX组随访3年，CTX组随访4年均未发生肾内肾外的复发，在3个月和12个月时，两组尿蛋白均有改善。两组都没有严重不良事件，不良事件的发生率上也没有显著差异。总的来说，RTX治疗复发增生型LN的疗效不劣于CTX。

03.控制感染

感染是导致LN患者死亡的首要原因，LN并发感染的发生率较高（17%~45%）。诱导治疗开始前3个月内是感染的高发期。在诱导初期，皮肤软组织和肺部是常见的感染部位，而病原体以病毒、细菌和真菌最为常见。维持期的感染以泌尿系统和皮肤感染最常见。病原体则是以细菌最常见，其次为病毒、原虫等。

感染风险的增加与3个指标相关：血清超敏C反应蛋白＞50mg/L，降钙素原＞0.5pg/L以及淋巴细胞计数＜1.0×10%L。

LN患者感染的最佳干预方式为预防，包括：①在免疫抑制治疗前筛查和治疗活动性乙肝、丙肝；②对于接受B细胞消耗治疗或强化免疫抑制治疗的患者，应考虑隐秘性乙肝筛选，并考虑提前干预治疗；③免疫抑制治疗前，应排除活动性肺结核，不建议筛查和治疗潜伏结核病；④免疫抑制治疗期间，需注意预防高危患者并发肺孢子菌肺炎，感染高危患者可预防用抗生素；⑤包括新冠病毒等病毒流行时，按照国家指南遵守预防和控制措施，活动性感染之外无需停用免疫抑制剂药物，应与传染病专家讨论后做出个体化决定；⑥建议在最小剂量免疫抑制剂且病情稳定时进行季节性流感、肺炎球菌、人乳头状瘤病毒、带状疱疹等疫苗接种。

参考文献：

1.梁馨苓. 狼疮肾炎生物标志物的相关进展, CNA 2022, 2020-7-23.

2.魏佳莉. 狼疮肾炎之免疫抑制与感染风险评估与预防, CNA 2022, 2020-7-23.