HEMA视点丨李增军教授：CLL有限疗程治疗的实践与思考

为促进淋巴瘤的规范化诊疗，跟进国外最新的研究进展，觅最佳治疗之道，山东省第一届淋巴肿瘤稷下论坛于近日顺利落幕。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）主要发生在中老年人群，是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，在我国的发病率逐年上升。近年来随着新型抗CD20单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药在CLL患者中的应用，CLL治疗正从传统的免疫化疗进入无化疗时代。医脉通特邀山东省肿瘤医院李增军教授，分享CLL领域的研究进展以及未来的研究方向，以期为血液科同道提供帮助。

医脉通：首先请您结合临床经验，谈谈CLL的治疗策略是如何演进的，CLL领域目前还存在哪些未被满足的临床需求？

李增军教授：CLL治疗在临床中需强调两点：（1）明确诊断，有明确的免疫表型分析；（2）应根据治疗指征，如是否出现症状、疾病的进展速度以及对患者的影响（包括脏器功能受损、对生存的影响等），来判断患者是否需要治疗。

新药时代以前，CLL的治疗方案以苯丁酸氮芥（Clb）、氟达拉滨等化疗药物为主，效果并不理想。随着利妥昔单抗的加入，疗效进一步得到改善，氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）成为CLL的治疗曙光，完全缓解（CR）率达到44.1%，总体缓解率（ORR）为95.1%¹。但是该方案不适用于所有患者：老年患者无法耐受化疗；伴有TP53突变、IGHV未突变、11q-的细胞遗传学高危患者，应用疗效并不理想。

新药时代，新型抗CD20单抗、BTK的抑制剂和BCL-2抑制剂的加入，使CLL患者拥有了更多的治疗选择，进一步改善了患者生存。但是新药的治疗存在一定的局限性，比如BTK抑制剂的单药治疗需要长期进行，无法停药，治疗费用较高；BCL-2抑制剂维奈克拉在国内应用时间不长，且暂未获批CLL的适应症，限制了其应用。

有限疗程的治疗方案因减轻患者的经济负担与不良反应被寄予厚望，国外学者开展了相关探索，包括免疫化疗方案（比如BTK抑制剂与传统免疫化疗的联合）和Chemo-free方案（比如抗CD20单抗联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的三药联合，或抗CD20单抗与BCL-2抑制剂维奈克拉的两药联合）。我与团队也进行了探索，设计的“汉堡包方案”（采用三个疗程的FCR治疗与两个疗程、每次为期三个月的伊布替尼治疗交替的方式）取得了不错的效果。这些联合方案能提高疗效同时降低化疗的毒性，值得深入探索。

医脉通：新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的出现丰富了CLL的治疗选择，您认为奥妥珠单抗在CLL治疗领域的前景如何？

李增军教授：新型抗CD20单抗奥妥珠单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）效应发挥抗肿瘤活性，其ADCC效应比利妥昔单抗更强，在CLL治疗中可为患者带来更多生存获益。奥妥珠单抗与维奈克拉的联合方案已在国外获批用于CLL治疗，并被NCCN指南（2022.V3）列为一线优选推荐，具有较好的发展前景。此外，三药联合还可进一步提升疗效，奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂、BTK抑制剂的治疗方案，有望成为CLL患者，尤其是老年患者的更优选择。

医脉通：目前“汉堡包方案”已成为一线年轻健康CLL患者中有前景的有限疗程的联合治疗方案，为CLL患者带来福音。近期您与团队开展了升级版“汉堡包方案”的真实世界探索，能否请您分享一下该治疗方案的应用体会？

李增军教授：研究表明，为期一年的伊布替尼单药治疗CR率仅有7%²，接近6个周期的FCR方案治疗CR率达到44.1%，“汉堡包方案”将伊布替尼与FCR联合，经≤6个周期的治疗后CR率达60%³，疗效可观。

升级版“汉堡包方案”将原有方案中的抗CD20单抗和BTK抑制剂分别调整为奥妥珠单抗与泽布替尼，以提高疗效和安全性。另外治疗终点调整为达到微小残留病（MRD）阴性，患者达到治疗终点后进行为期半年的泽布替尼维持治疗。

目前我与团队已经积累了一些升级版“汉堡包方案”的应用经验，首例接受治疗的患者已经治疗结束，疗效达到预期，患者在第三个疗程的FCG方案治疗前已经达到CR和MRD阴性，进行最后一个疗程的FCG方案作为巩固治疗后，无需进行维持治疗。其他几例患者还在治疗过程中，目前的疗效均不错。

由于初诊CLL患者一般肿瘤负荷比较大，是肿瘤溶解综合征（TLS）的高危人群，临床医生采用FCG或者FCR治疗时，需采取针对性的预防措施，包括充分水化、碱化，对血常规、电解质情况进行监测等。常规应用FCR方案为每日一次，连用三日，但对于肿瘤负荷较大的患者，特别是老年患者，建议应用一次FCR方案治疗后对患者进行预防和监测TLS，如未出现TLS隔日继续应用，以避免肿瘤细胞的大量破坏引起患者肾功能损伤。

医脉通：您认为CLL领域还有哪些值得探索的研究方向，请您对CLL未来的治疗前景做出展望。

李增军教授：根据患者年龄和治疗意愿来调整治疗方案，是值得探索的研究方向。对于75岁以上、无高危因素的患者，无需一味追求CR或MRD阴性，可采用BTK抑制剂单药治疗方案，使疾病得以长期控制，延长患者寿命，提高患者生活质量。60岁以下的年轻患者可接受有限疗程的治疗方案，以降低对工作以及生活的影响。

如果患者经BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、抗CD20单抗治疗后均复发进展，未来还有其他的治疗选择，比如正在研发的新一代非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）和CAR-T治疗。未来的CLL治疗中，免疫化疗的地位也许会逐渐下降，但目前其重要地位仍不可撼动。我认为未来3-5年内，对年轻患者而言，尤其是对于无高危因素的年轻患者，免疫化疗仍是一个既有效又经济实用的方案，其不良反应并不如想象般大，患者不必过度恐惧。

小结

CLL在我国的发病率逐年上升，严重威胁中老年人群的身体健康，近年来愈发得到重视。FCR方案的出现改善了CLL患者生存，但CLL治疗仍存在未被满足的临床需求。新药时代，新型抗CD20单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的加入，使得CLL患者拥有了更多的治疗选择。期待更多新药与新方案的出现，为患者带来更深的缓解，提高患者的生活质量。

李增军 教授

山东省肿瘤医院淋巴血液科主任，主任医师

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员，慢淋工作组委员，滤泡淋巴瘤工作组委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会委员，CSCO中国自体造血干细胞移植工作组成员

中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家

山东省抗癌协会第六届理事会理事

山东省医学会血液学分会委员

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员

山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员

山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员

《中华血液学杂志》通讯编委，《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委

第一或通信作者发表文章50余篇；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人

参考文献：

1. Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

2. Paolo Ghia, et al. EHA2021. Abstract EP636.

3. Matthew S Davids, Lancet Haematol， 2019 Aug;6(8):419-428.