索拉非尼联合常规疗法治疗急性白血病和难治性中枢神经系统白血病患者未来可期！

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发生中枢神经系统白血病（CNSL）是急性白血病（AL）治疗失败的原因之一，其发病率约为1.6%-7.3%。常规疗法（包括鞘内化疗、放疗和全身化疗）可使32%-94%的患者达到中枢神经系统缓解（CNSR）。但常规治疗无效或反复复发的CNSL患者缺乏标准治疗方案，且预后不佳。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，已被广泛探索用于治疗急性髓系白血病（AML）和FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变患者。最近有研究显示，索拉非尼对无FLT3突变的患者也有效，包括AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。此外，在动物模型中已经证明索拉非尼能够穿过血脑屏障（BBB）。最近，有研究报道了1例中枢神经系统（CNS）复发的FLT3-ITD阴性AML患者应用索拉非尼单药治疗后病情改善。研究者进行的前瞻性和回顾性研究表明，索拉非尼联合常规疗法对出现髓外复发的FLT3-ITD AML患者，包括异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现CNSL的患者有效。基于此，研究者进行了一项开放标签、多中心II期临床试验，以评估索拉非尼联合常规疗法治疗AL和难治性CNSL患者的疗效和安全性。

研究方法

研究在中国5家医院（南方医科大学第一临床医院、中山大学孙逸仙纪念医院、广州市第一人民医院、深圳市人民医院、郴州市第一人民医院）进行。研究纳入18-65岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2、患有难治性CNSL的AL患者。将难治性CNSL定义为8周CNS定向治疗（鞘内化疗或放疗）后未达到CNSR，或达到CNSR后再次出现CNS复发。

研究排除慢性髓系白血病（CML）急变期、费城染色体阳性ALL、既往索拉非尼不耐受、不可控移植物抗宿主病（GVHD）、不可控感染、使用其他FLT3抑制剂治疗难治性CNSL的患者，以及研究者决定的其他不适合本试验的情况。

索拉非尼的初始剂量为400mg（口服，BID）。在出现≥3级的不良事件（AE）时，研究者可自主决定是否调整索拉非尼剂量，包括将剂量减少至200mg（BID/QD）或剂量中断。根据研究者判断和患者病情，患者接受常规CNS定向治疗（如放疗、鞘内化疗、全身化疗）联合索拉非尼治疗。血液学复发患者接受全身化疗。患者达到完全缓解（CR）时，进行索拉非尼维持治疗，连续服用12个月，直到出现复发或不可耐受的毒性。低危AML患者，包括急性早幼粒细胞白血病（APL），在达到CR后接受序贯化疗；中、高危AML和ALL患者在达到CR后序贯接受自体造血干细胞移植（ASCT）或allo-HSCT。对于接受造血干细胞移植（HSCT）的患者，索拉非尼在预处理方案前1周停用；在无禁忌症的情况下，HSCT后1个月重新给药，直到移植后12个月。移植后患有难治性CNSL患者，若无急性GVHD（aGVHD）且有可用的供者淋巴细胞，则应用索拉非尼联合化疗和供者淋巴细胞输注（DLI）。所有供者淋巴细胞均来自粒细胞集落刺激因子动员外周血干细胞。

研究的主要终点为治疗8周内的CR率。次要终点是8周内的总缓解率（ORR）、1年和2年的无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率以及AE。对于孤立性CNSL患者，CR指的是CNSR。将CNSR定义为达到CNS-1状态（无论白细胞计数如何，脑脊液中无白血病原始细胞），无神经症状进展，且在MRI/CT（先前阳性）中所有肿瘤表现完全消失。PR被定义为达到CNS-1状态，无神经症状进展，且在MRI/CT（先前阳性）中肿瘤表现消退至＜50%。将无缓解（NR）定义为不符合CR或PR标准的状态。

研究结果

患者基线特征：

从2017年1月至2020年2月，研究最终纳入26例患者（图1），中位年龄为34岁（范围为18-62岁）。其中AML患者20例（3例APL，17例非APL），ALL患者6例。

图1

入组时，17例患者患有孤立性CNSL，7例为血液学复发，2例为非CNS髓外复发（球后组织，n=1；睾丸，n=1）。在最初诊断时，26例入组患者中有8例在骨髓（BM）中发现FLT3-ITD突变。在诊断难治性CNSL时，3例患者在BM和脑脊液（CSF）中均检测到FLT3-ITD突变。15例患者在最初诊断和诊断难治性CNSL时为FLT3-ITD阴性。患者特征如表1所示。

表1

疗效分析：

在接受索拉非尼治疗后中位时间为1.4个月（范围，0.5-1.8个月）时，21例患者达到CR，2例达到PR，3例在治疗8周后仍为NR，并死于白血病进展。8周内患者的CR率和ORR分别为80.8%（95%CI，62.1%-91.5%）和88.5%（95%CI，71.0%-96.0%）。15例FLT3-ITD突变阴性的患者中，12例达到CR，1例达到PR，2例在治疗8周内为NR。

在17例孤立性CNSL患者中，15例达到CNSR，1例（No.24）达到PR，1例（No.17）治疗无效，进展为血液学复发，并死于白血病进展。7例血液学复发患者进行了全身化疗，其中4例达到CR，1例达到PR（No.3），2例NR患者（No.4和No.6）死于白血病进展。在接受索拉非尼联合放疗和全身化疗后，2例非CNS髓外复发的患者达到CR。治疗8周后，在14例诊断难治性CNSL时存在影像学异常的患者中，有11例异常消失，2例有所改善，1例无改善，部分患者MRI影像学变化见图2。

图2

对于接受索拉非尼维持治疗的23例CR患者，索拉非尼维持治疗的中位持续时间为11.3个月（范围，4.2-18.6个月）。在统计分析（2021年6月30日）时，23例患者中有3例（13.0%）出现白血病复发，包括2例血液学复发（NO.5和NO.7，最终死于白血病进展），1例髓外（非CNS）复发（NO.10，达到CR并存活）。23例患者均未再次出现CNSL复发。

截至最后一次随访，20例患者存活，6例患者死亡（白血病进展，5例；慢性GVHD[cGVHD]，1例）。应用索拉非尼治疗后患者的中位EFS和中位OS分别为18.8个月（范围，4.4-49.9个月）和20.1个月（范围，5.7-49.9个月）。1年和2年的EFS率分别为80.8%和75.0%（图3A），OS率分别为84.6%和76.9%（图3B）。

图3

安全性分析：

由于鞘内化疗、全身化疗和放疗可能导致细胞减少，本研究未分析血液学AE。在开始应用索拉非尼治疗中位时间16天（范围，4-96天）时，14例患者（53.8%）出现治疗相关AE，包括皮肤疾病（n=7）、cGVHD（n=3）、aGVHD（n=2）、腹泻（n=1）和肝酶异常（n=1；表1）。6例患者（23.1%）出现3/4级治疗相关AE，包括中度cGVHD（n=3）、3/4级aGVHD（n=2）以及3级皮疹（n=1）。8例患者因AE调整索拉非尼剂量，包括剂量减少4例、剂量中断3例和停药1例。通过调整索拉非尼剂量和对症治疗，AE得到控制。除1例应用索拉非尼和DLI后出现4级aGVHD的患者（No.8）外，其余25例患者再次接受索拉非尼治疗。16例应用索拉非尼400mg，每天2次；6例应用索拉非尼200mg，每天2次；3例应用索拉非尼200mg，每天1次。在治疗难治性CNSL期间，患者未出现治疗相关死亡。1例患者（No.1）在移植后接受索拉非尼维持治疗12个月，在停止治疗31.3个月后死于严重cGVHD。

研究结论

以上研究数据表明索拉非尼联合常规疗法对AL和难治性CNSL患者有效且安全。然而，本项研究是一项单臂试验，样本量较小，后续需开展大样本随机或队列研究进行进一步验证。

参考文献：

Chen X, Huang J, Xu N, et al. A phase 2 study of sorafenib combined with conventional therapies in refractory central nervous system leukemia. Cancer. 2022 Jun 1;128(11):2138-2147. doi: 10.1002/cncr.34182.