凝心积淀，蓄力前行 | 孟志强教授：溶瘤病毒有望革新恶性腹水治疗格局

恶性腹腔积液是由恶性肿瘤局部侵犯腹膜或者转移所引起的液体在腹膜腔内的病理性聚积，常提示恶性肿瘤复发或晚期，患者预后较差1。随着靶向药物、免疫检查点抑制剂等新势力的崛起，恶性腹腔积液患者的预后有所改善，但仍然难以满足临床医师及患者的治疗需求。近期，Molecular Therapy-Oncolytics上发表了一项重组人5型腺病毒（H101/安柯瑞）治疗恶性腹腔积液的研究结果2，对腹水的缓解率为40%，控制率达到75%，安全性良好，并且证实重组人5型腺病毒（安柯瑞）可诱导腹腔内免疫激活，改善免疫微环境，引起业界广泛关注。对此，医脉通特邀该研究主要PI复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授，解析该研究结果，并分享溶瘤病毒在恶性腹腔积液中的应用前景。 

专家简介

孟志强 教授

复旦大学附属肿瘤医院

中西医结合科/肿瘤微创治疗中心

博士生导师

CSCO肿瘤消融治疗专家委员会 前任主任委员

上海抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会 主任委员

中国医师协会微无创医学专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会消融治疗专业委员会 副主任委员

国际肝胆胰学会中国分会肿瘤微创介入专业委员会 副主任委员

中国CSCO理事

亚洲肿瘤消融学会 理事

上海市抗癌协会 常委理事

中华医学会肝病专业委员会肝癌学组 委员

《JCRT》副主编，《Hepatoma》、《肿瘤》、《中国临床肿瘤》杂志编委

教育部学位评定中心评审专家

遭遇困境，亟待突围：恶性腹腔积液治疗面临挑战，如何冲关破局成焦点

恶性腹腔积液是晚期肿瘤常见的并发症之一，多种肿瘤均可以导致恶性腹腔积液的发生。其中，原发于腹腔脏器的恶性肿瘤，如原发性胃肠道恶性肿瘤（胃癌、肠癌、胰腺癌、胆囊癌等）以及卵巢癌等妇瘤更容易引起恶性腹腔积液。对于恶性腹腔积液产生的原因，孟教授指出，恶性肿瘤腹膜转移、体液循环障碍、血管压力失衡等均有可能导致其发生。并且积液一旦出现，往往预示着恶性肿瘤复发或进展至晚期，预后差。但不同类型的肿瘤，患者预后也存在差异。例如卵巢癌患者出现腹腔积液后，由于对治疗相对敏感，仍然可以获得较好的长期生存；而消化道肿瘤患者出现腹腔积液，则多提示恶性肿瘤已为晚期，预后较差。值得注意的是，恶性腹腔积液如果未能及时处理，患者很可能会产生诸多临床症状，特别是腹胀、血管压力增高后，将严重影响患者的生活质量。因此，如何有效应对恶性腹腔积液，仍是临床亟待解决的一个难题。

厚积薄发，成绩斐然：H101脱颖而出，助力恶性腹腔积液患者临床获益

孟教授指出，对于恶性腹腔积液的治疗，现有方案相对有限，最常见的方案为化疗，或者白介素、干扰素等生物免疫制剂的腹腔内局部给药，但这些方法往往存在疗效不佳或患者无法耐受性等问题。因此，目前临床上仍未确立标准的治疗方案。H101既往在复发难治性恶性胸腔积液的研究数据表明，其能给患者带来获益以及疗效的提升，开展H101治疗恶性腹腔积液的临床研究是基于一个偶然的发现。在接诊的患者中，一例晚期胰腺癌合并恶性腹腔积液患者，在接受了包括化疗在内的多种方案后，均未取得明显的治疗效果，并且大量穿刺引流给患者身体带来诸多损害，患者病情也不断恶化。考虑到患者存在P53突变，因此团队考虑采用H101进行治疗。孟教授强调，H101是一类带有基因修饰的溶瘤病毒，其最大的作用特点就是具有精准溶瘤以及全身免疫的双重作用机制，可以在P53基因缺失的细胞内不断的繁殖和增生，最终导致肿瘤细胞崩解、死亡。令人惊喜的是，在尝试多种疗法失败后，溶瘤病毒给患者治疗带来了转机。该患者接受两次H101腹腔灌注治疗后，恶性腹腔积液全部消退，并且一直未复发。这例胰腺癌的成功案例给了孟教授团队极大地鼓舞，也激起了研究者进一步探索的热情。孟教授表示，恶性腹腔积液难治，胰腺癌引起的恶性腹腔积液治疗更是“难上加难”。案例中的胰腺癌患者通过溶瘤病毒这种简单的疗法便获得了很好的疗效，那么这种方法是否也可以推广至更多患者？基于此，团队开展了H101（安柯瑞）治疗恶性腹腔积液的临床研究，以进行更为深入的探索。

见微知著，意义非凡：H101研究结果的发布证实了其临床获益、安全性，以及免疫微环境的改善，为后续研究提供了思路与方向

早在2005年，国家药品监督管理局便批准了H101联合化疗药物用于治疗晚期头颈部肿瘤患者。随后，其他在研适应证得到进一步延伸。孟教授介绍，从目前结果来看，H101治疗恶性腹腔积液的研究目标已基本达到。在40例接受H101治疗的恶性腹腔积液患者中，原发肿瘤类型包括胰腺癌、胃肠肿瘤以及肝胆肿瘤等，且既往针对恶性腹腔积液的化疗均失败，超半数（65%）患者曾接受过多线化疗。数据显示，H101对腹水的缓解率为40%，腹水控制率为75%，其中12.5%（5例）患者的腹水完全消失。接受H101治疗后的主要不良反应为发热，仅在腹腔给药后24h内出现，经过对症治疗后症状缓解，无严重不良事件报告。该研究提示，腹腔注射H101（安柯瑞）具有显著的疗效获益，且安全性良好，为恶性腹腔积液患者提供了较好的临床新选择。最重要的是，通过对6例患者的腹水标本进行免疫细胞学分析，在基线以及H101注射后的第7天和第14天，恶性腹水标本中的肿瘤细胞密度显著减少，CD8+ T细胞密度显著增加，表明H101诱导肿瘤细胞耗竭与免疫浸润增加。研究还还采用质谱流式细胞技术（CyTOF）以及酶联免疫斑点法揭示了H101介导的腹膜内免疫激活与肿瘤特异性免疫激活。也就是说明H101具有溶瘤作用和免疫激活作用。目前，进一步的II期临床试验正在开展中，期待研究结果能带来更多的惊喜。

持续发力，缔造未来：腹腔内注射溶瘤病毒治疗恶性腹水的探索与思考

孟教授表示，研究入组的人群均为能够在腹腔积液中找到恶性肿瘤细胞的患者。因为腹腔积液的产生是多种原因引起的，采用传统的单一治疗模式无法获得理想的治疗效果，所以对入组患者的条件进行了限制，只针对在腹腔积液中找到恶性肿瘤细胞的这部分人群进行治疗。另外，溶瘤病毒为何会起效？下一步希望能够扩大样本量，进行更深入的探索。除此之外，在溶瘤病毒的基础上联合其他疗法能否给患者带来更多获益也是值得关注的问题。目前，H101（安柯瑞）对腹水的缓解率为40%，若采用联合疗法，能否使这一数值达到60%、70%甚至更高？相关作用机制又是怎样的？这些问题有待于进一步解答。 

参考文献：

1.刘会岭,陈兴秀,蔡小萍, et al. 恶性腹腔积液的分子机制及治疗进展[J].消化肿瘤杂志(电子版),2018,10(04):179-182.2. Yalei Zhang, Ling Qian, Kun Chen, et al. Intraperitoneal oncolytic virotherapy for patients with malignant ascites: Characterization of clinical efficacy and antitumor immune response[J]. Mol Ther Oncolytics. 2022 Mar 15;25:31-42.