缓解期停止治疗vs继续治疗，AML能否迎来限期治疗新时代？

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维奈克拉与阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷（LDC）联合应用已经显著改善新诊断急性髓系白血病（AML）的老年和/或unfit患者的临床疗效和总生存期（OS）。在VIALE-A研究中，完全缓解（CR）的中位持续时间为17.5个月，若患者达到CR或外周血细胞未完全恢复的CR（CRi）且可测量残留病（MRD）为阴性，则在18个月时持续缓解的可能性为70%。超过18个月，后续可能会出现缓解平台期。在接受维奈克拉联合LDC治疗18个月后，患者也会出现类似明显的缓解平台期。因此，对于接受维奈克拉联合治疗的患者，是否可以考虑停止治疗以实现与无治疗缓解（TFR）相关的生活质量获益是一个重要问题。

基于此，研究者进行了一项观察性研究，在接受≥12个月维奈克拉联合治疗的AML患者中，根据缓解期继续治疗或选择性停止治疗进行分组，评估患者的自然病史和临床/遗传学特征，以及持续缓解情况。

关键信息

接受≥12个月维奈克拉联合治疗的部分患者在停止治疗后仍可获得持久的TFR。

缓解期停止治疗和继续治疗直到进展的两组患者，其复发风险、无复发生存期（RFS）和OS相似。

研究方法

研究收集在墨尔本阿尔弗雷德医院、美国MD安德森癌症中心和科罗拉多大学参加临床试验的患者数据。年龄≥65岁、新诊断AML、接受维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）或LDC一线治疗至少12个月、在首次缓解时未接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者符合研究纳入条件。患者分为2个队列：在缓解期选择性停止治疗的患者纳入STOP队列，继续治疗直到复发的患者纳入CONT队列。研究的关键终点为OS（从治疗第1天开始）、RFS和TFR。

研究结果

研究者报告了29例接受至少12个月维奈克拉联合治疗患者的回顾性结果（2014年11月至2018年8月）。其中13例（45%）患者选择性停止治疗（STOP队列），16例（55%）继续治疗直到疾病进展（CONT队列）。20例患者（69%）接受维奈克拉联合HMA治疗，9例（31%）接受维奈克拉联合LDC治疗。两队列的基线特征见表1。患者的中位年龄为74岁（范围，65-80岁）。在欧洲白血病网（ELN 2017）风险组中，预后不良患者在STOP和CONT队列中的比例分别为46%和43%。两组患者大多数可达到最佳缓解CR（92% vs 81%）。

表1  基线特征 

STOP和CONT队列患者的中位随访时间分别为61.8个月和58.0个月（数据截至2021年1月31日）。STOP队列患者的中位治疗持续时间明显短于CONT队列（19.3 vs 28.8个月；p=0.01），暴露周期较少（中位治疗周期，17 vs 28个月；p=0.03）。

所有患者的中位OS为71.3个月，其中79.2%的患者在3年时存活，预估5年OS率为55.5%。STOP队列患者的中位OS为71.3个月，CONT队列为43.7个月（图1）。在观察期间，两队列分别有46%和69%的患者复发。

图1 两队列患者的OS

在STOP队列中位治疗持续时间为19.3个月时进行了具有里程碑意义的生存分析，以排除CONT队列早期复发患者的领先时间偏倚，并排除了CONT队列中4例在19.3个月之前复发的患者。两队列的中位RFS（59.8 vs 39.5个月；p=0.074，图2A）和中位OS（71.3 vs 50.2个月；p=0.15，图2B）无显著差异。STOP队列患者的中位TFR持续时间为45.8个月（95%CI，13.9个月-未达到[NR]）。在数据截止时，STOP队列中54%（7/13）的患者仍处于缓解状态。值得注意的是，在STOP队列中维奈克拉联合治疗至少12个月后，既往治疗的持续时间与RFS之间没有相关性（图3，图4）。

图2 STOP队列的中位治疗持续时间为19.3个月时，两队列的RFS和OS

图3 治疗持续时间与RFS之间的相关性

图4 STOP队列中先前治疗持续时间为12-18个月与>18个月患者的RFS

研究者评估了与较长OS相关的变量（图5）。在存活≥3年的患者中，13/19例（68%）存在NPM1/IDH2突变，其中12例可评估MRD，11例（92%）为MRD阴性。在NPM1/IDH2突变亚组中，有10/18例（56%）患者在数据截止时仍处于缓解状态，在其他基因型突变亚组中有2/11例（18%）。与其他基因型突变亚组相比，NPM1和/或IDH2突变亚组患者的中位OS（71.3 vs 42.2个月，p=0.04）和中位RFS（59.8 vs 37.2个月，p=0.049）更长（图6）。STOP队列在数据截止时仍处于TFR的患者中，6/7例（86%）存在NPM1/IDH2突变，并在没有MRD的情况下达到CR（图5）。

图5 接受维奈克拉联合治疗至少12个月的患者的自然病史

图6 NPM1和/或IDH2突变患者与其他基因型患者OS和RFS

研究结论

基于这些观察结果，在接受至少12个月维奈克拉联合治疗、治疗停止时为MRD阴性、存在NPM1/IDH2突变的患者中，持久的TFR是可能的。本研究的局限性为仅纳入在3所医疗中心参加临床试验的患者，因此，需要在更广泛的患者群体中再次验证这些发现（最好是在前瞻性、随机、停药研究中）。

参考来源

Chong Chyn Chua, Danielle Hammond, Andrew Kent, et al. Treatment-free remission after ceasing venetoclax-based therapy in patients with acute myeloid leukemia. Blood Adv 2022; 6 (13): 3879–3883. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007083