综述：GLP-1RA于2型糖尿病治疗中的作用

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引言：GLP-1RA和SGLT-2i两类新型药物的出现使得2型糖尿病的管理方式发生了重大变化。近日，Cleveland Clinic journal of medicine期刊发表了一篇题为《GLP-1RA于2型糖尿病治疗中的作用》的文章，作者对GLP-1RA的治疗获益与不良反应证据进行了全面梳理，并指出了GLP-1RA未来可能的研发方向，旨在帮助临床医生在治疗2型糖尿病或肥胖患者时正确使用这些药物。

核心要点：

➤长效GLP-1RA使HbA1c降低约1%，对血糖的控制略优于短效药物、胰岛素。

➤在预防2型糖尿病患者的主要不良心血管事件的大型随机临床试验中，GLP-1RA取得了积极或中性的结果，这些患者在基线时伴有心血管疾病或高危风险因素。

➤GLP-1RA对肾脏有保护作用，可以降低大量白蛋白尿的风险，但似乎不能像SGLT-2i那样帮助维持肾小球滤过率。

➤对于有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高风险、慢性肾脏疾病或心力衰竭的患者，无论基线HbA1c水平如何，建议使用GLP-1RA作为一线或二线治疗药物。

GLP-1RA的药理基础：肠道和胰腺是如何“沟通”的？

在没有糖尿病的健康人中，血糖稳态受胰腺激素（如胰岛素、胰淀素和胰高血糖素）以及胃肠道细胞释放的肠促胰岛素激素（如GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）调节。

当摄入葡萄糖时，L和K肠细胞释放肠促胰岛素激素，刺激胰腺细胞，导致胰岛素分泌。该机制主要在口服葡萄糖之后被激活，在糖耐量受损或非胰岛素依赖型糖尿病患者中，该机制可能受损，导致高血糖。而肠促胰岛素降低高血糖的作用是由胰高血糖素抑制和胃排空延迟介导的。

GLP-1RA的降糖作用：长效制剂效果更佳，可降低HbA1c约1%

美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种GLP-1RA用于2型糖尿病治疗（表1）。

1.长效GLP-1RA降低HbA1c效果更佳

Huthmacher等人对14项临床试验进行了荟萃分析，总体来说，接受GLP-1RA治疗可使HbA1c降低0.7%（95%CI，P=0.006），短效药物的降幅相对较低为–0.5%（P<0.0001）；长效药物降幅更大为–1.0%（P<0.0001）。值得注意的是，如果接受长效药物治疗，更多的患者达到了HbA1c目标（<7%或≤6.5%，试验差异）。

2.对比胰岛素

Abd El-Aziz等人对19项临床试验进行了荟萃分析，比较了在已经接受口服降糖药的患者中添加GLP-1RA与胰岛素治疗的差异。结果显示：在降低HbA1c方面，GLP-1RA更优，幅度比胰岛素高0.12%（P<0.0001），造成上述差异的原因，完全归因于长效药物；另一方面，在降低空腹血糖方面，胰岛素更优，降低幅度较GLP-1RA多32.4 mg/dL（P<0.0001）。

由于上述原因，美国糖尿病协会（ADA）的指导方针发生了变化：对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病或高风险的2型糖尿病患者，或患有肾脏疾病或心力衰竭的患者，建议使用经证实具有心血管益处的GLP-1RA或SGLT-2i，无论是否使用二甲双胍，且独立于HbA1c水平（证据水平A）。

表1 美国批准使用的GLP-1RA

GLP-1RA的额外作用：心、肾、体重

1.保护心脏和大脑

GLP-1在减少活性氧的产生、减少血小板活化、减少巨噬细胞和单核细胞的活化及其在血管壁中的连续积聚以及抑制内皮素的产生方面起着关键作用，而内皮素的生成反过来又导致血管舒张。GLP-1RA通过干预动脉粥样硬化形成过程的多项步骤产生获益，使得其有助于稳定内皮细胞，减少斑块出血和破裂，最终延缓动脉粥样硬化进展。

六项大型随机试验和一项事后分析研究了GLP-1RA在2型糖尿病患者中的安全性和有效性，这些患者要么已知有心血管疾病，要么有心血管疾病的高风险，研究将主要不良心血管事件（心肌梗死、中风或心血管原因死亡）作为主要终点（表2）。

表2 临床试验中GLP-1RA对主要不良心血管事件的影响

➤REWIND试验（度拉糖肽）：与对照组相比，使用1.5mg度拉糖肽周制剂的患者：

·主要不良心血管事件相对风险降低12%，NNT为323（即需要治疗1年以预防1次事件的患者人数）；

·非致死性卒中相对风险降低24%，NNT为588；

·非致死性心肌梗死和心血管原因死亡的发生率差异无统计学意义。

值得注意的是，在GLP-1RA相关的6个主要试验中，REWIND试验在基线时确诊心血管疾病的患者比例最低（仅31%）。

➤SUSTAIN-6试验（司美格鲁肽）：与安慰剂相比，服用0.5或1 mg司美格鲁肽的患者发生主要心血管不良事件的相对风险显著降低26%，NNT为83。该获益主要是因为司美格鲁肽组非致死性卒中的相对风险降低39%，NNT为196。

➤LEADER试验（利拉鲁肽）：与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的2型糖尿病患者的主要心脏不良事件相对风险降低13%，NNT为200，心血管死亡相对风险降低22%，NNT为250。利拉鲁肽组的非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率低于安慰剂组，但这些差异无统计学意义。

➤ELIXA试验（利司那肽）：ELIXA试验没有显示出同样的益处。ELIXA试验在心血管保护药物基线方面没有LEADER试验的组间差异，试验人群包括有心肌梗死史或在180天内因不稳定型心绞痛住院的2型糖尿病患者。

➤EXSCEL试验（艾塞那肽）：试验比较了每周2毫克艾塞那肽与安慰剂，艾塞那肽组的主要心血管不良事件发生率比安慰剂组低9%，但差异无统计学意义（P=0.06）。事后分析表明，安慰剂组使用SGLT-2i药物可降低全因死亡率，从而混淆了治疗组中艾塞那肽的作用。

➤PIONEER 6试验（司美格鲁肽）：口服司美格鲁肽组的主要心血管不良事件发生率较安慰剂低21%，但差异无统计学意义（P=0.17）。

2.保护肾脏

GLP-1RA发挥肾脏保护作用的机制尚不完全清楚。我们所知道的是，这些药物可以降低HbA1c、体重和血压，从而改变慢性肾脏疾病和糖尿病肾病进展的传统危险因素。此外，在肾脏近曲小管细胞和肾小球前血管平滑肌细胞中均可发现GLP-1受体，直接刺激这些受体可抑制近曲小管钠-氢交换体3，可导致利钠增加，从而降低血压。对GLP-1RA的一些大型心血管结局试验的事后分析证实了肾脏保护作用。

➤AWARD-7试验：AWARD-7试验是一项开放性多中心试验，将577名3、4期慢性肾病合并2型糖尿病患者随机分为两组，分别接受度拉糖肽0.75 mg/wk、度拉糖肽1.5mg/wk或甘精胰岛素，联合赖脯胰岛素治疗1年。2个度拉糖肽组的eGFR下降速度比胰岛素组慢，但3组之间的尿白蛋白-肌酐比率没有差异。

➤LEADER试验：进一步分析中显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组肾脏事件的相对风险降低了22%，NNT为25。这种差异主要是由于新发持续性大量蛋白尿的相对风险降低了26%，NNT为32。

➤REWIND试验：在探索性分析中，与安慰剂相比，接受度拉糖肽治疗的患者复合肾功能结果的相对风险降低了15%，NNT为167，新发大量蛋白尿的相对风险减少了23%。

3.降低体重

在大鼠研究中，GLP-1RA刺激下丘脑的GLP-1受体，可以减少进餐和诱导进餐终止。在人类研究中也发现了能量摄入减少、食欲抑制和对食物渴望减少的证据，调节味觉偏好（对高脂肪和高能量食物的偏好降低，吃东西的愉悦感降低），多项研究已证实GLP-1RA降低体重的作用，其中司美格鲁肽已被批准用于非无糖尿病患者的减肥适应证。

GLP-1RA相关不良反应报告与处置策略

➤胃肠道不良反应：恶心、呕吐和腹泻是GLP-1RA最常见的不良反应，呈剂量依赖性，通常自发消失，短效药物比长效药物更常见。缓慢滴定有助于提高胃肠耐受性。

➤胰腺炎：在提交给FDA不良事件报告系统的上市后报告和观察性研究中，急性胰腺炎与艾塞那肽的使用有关，但大型随机对照试验并未证实这种联系。

LEADER和SUSTAIN-6试验显示，与安慰剂组相比，接受利拉鲁肽和司美格鲁肽治疗的患者，淀粉酶和脂肪酶水平显著升高，但急性胰腺炎的发病率并不随之升高。类似地，其他心血管结局试验未显示接受GLP-1RA的患者与安慰剂患者之间急性胰腺炎的发生率有任何差异。此外，2项大型荟萃分析显示，使用GLP-1RA的急性胰腺炎和胰腺癌的发病率与对照组无统计学差异。

美国临床内分泌学家协会的现行指南建议，如果有胰腺炎病史的2型糖尿病患者需要GLP-1RA，应谨慎使用。如果患者在使用GLP-1RA时出现急性胰腺炎，应停止使用。

➤视网膜病：据报道，接受司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和阿必鲁肽治疗的患者视网膜病变发生率较高，但这种差异仅在接受司美格鲁肽治疗的患者中具有统计学意义。这些患者大多数在基线时就有视网膜病变，当开始使用胰岛素时，视网膜病变的恶化也有类似的报道。这表明视网膜病变可归因于血糖的快速降低，并非药物的类效应。

➤低血糖：在主要的心血管预后试验中，接受GLP-1RA的患者发生低血糖的比例与安慰剂相似。

➤甲状腺髓样癌、胰腺癌：在接受GLP-1RA的大鼠研究中，甲状腺髓质癌和胰腺癌的发生率更高，但在人体试验中没有。FDA要求GLP-1RA的说明书中添加甲状腺C细胞肿瘤风险的黑框警告，并建议不用于个人或家族有甲状腺髓样细胞癌或2a或2b型多发性内分泌瘤综合征病史的患者。

GLP-1RA的未来研发方向

1.逆转脂肪肝

理论上，GLP-1RA可用于减缓和逆转非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展。

在Lira NAFLD试验中，每天使用1.2 mg利拉鲁肽6个月的患者肝脏脂肪含量降低31%（P<0.0001）。多变量分析表明，肝脂肪的减少与基线肝脂肪含量、年龄、体重、甘油三酯和血红蛋白A1c的减少有关，体重未减轻的患者肝脏脂肪含量没有减少。

Newsome等人进行了一项2期临床试验，结果显示，使用0.4 mg司美格鲁肽72周的患者，59%的人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）明显缓解，而安慰剂组这一比例仅为17%（P<0.001）。另外，该研究发现，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者在肝脏纤维化方面没有差异。

目前推荐的NASH和NAFLD治疗方法仍然局限于生活方式的改变、维生素E的补充和部分患者使用吡格列酮治疗。如果更多的试验证实GLP-1RA在治疗NAFLD和NASH方面的益处，预计今后将推荐使用GLP-1RA。

2.治疗多囊卵巢综合征

对多囊卵巢综合征患者的研究表明，与安慰剂或二甲双胍相比，接受利拉鲁肽或艾塞那肽的患者睾酮水平和体重指数显著下降。GLP-1RA对月经频率或性激素结合球蛋白、空腹血糖或空腹胰岛素水平均无影响。GLP-1RA对多囊卵巢综合征患者的疗效仍需进一步研究评估。

3.辅助治疗1型糖尿病

在ADJUNCT ONE、ADJUNCT TWO试验和一项大型荟萃分析发现，在接受利拉鲁肽或艾塞那肽联合胰岛素治疗的1型糖尿病患者中，HbA1c、体重和胰岛素每日总剂量降低，但酮病高血糖事件增加。推测可能是由于利拉鲁肽开始使用时胰岛素剂量减少所致。在这些研究中，没有报道C肽发生显著变化。目前，GLP-1RA既不推荐也未经FDA批准用于1型糖尿病。

4.与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）结合使用

有证据表明，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）以多种方式增强和补充GLP-1RA的功效。GIP具有葡萄糖依赖性作用，当血糖水平较高时刺激胰岛素分泌，当血糖浓度较低时增加胰高血糖素分泌，从而在不增加低血糖的情况下改善血糖控制。

tirzepatide是一种可注射的GIP和GLP-1RA的组合，目前正在作为2型糖尿病的治疗药物进行研究。研究表明，与安慰剂或每周皮下注射1 mg司美格鲁肽相比，接受tirzepatide治疗的患者的HbA1c和体重下降更大。2022年5月13日，FDA批准其用于治疗2型糖尿病。

医脉通编译整理自：Noura Nachawi,Pratibha PR Rao,MPH and Vinni Makin.Cleveland Clinic Journal of Medicine August.2022, 89 (8) 457-464; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.89a.21110