WCLC 2022 | 生物标志物为导向，多种联合方案应对免疫耐药难题

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2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）将于2022 年8月6日至9日将以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践。免疫治疗极大地提高了患者的治疗疗效与生存获益，但免疫治疗耐药后如何治疗，目前尚待讨论。HUDSON试验正在评估多种生物标志物定向治疗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效、安全性和耐受性，研究结果于本次WCLC会议上公布。

研究简介

HUDSON (NCT03334617) 是一项多臂伞式试验，主要针对先前接受过铂类双药化疗和抗 PD-(L)1 免疫疗法（单药或联合），且在先前抗 PD-(L)1 治疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者。该研究评估了通过分子改变定制的多种治疗组合的疗效、安全性和耐受性，目的是克服对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性。本次WCLC会议上公布了初始联合方案的成熟疗效和安全性结果，包括度伐利尤单抗联合奥拉帕利（PARP 抑制剂；模块 1）、联合danvatirsen（STAT3 抑制剂；模块 2）、联合ceralasertib（ATR 抑制剂；模块 3）以及联合oleclumab（抗 CD73 抗体; 模块 5)。

研究方法

根据肿瘤分子谱，将入组患者分为生物标志物匹配队列（A组）或生物标志物不匹配（B组）队列。B组患者进一步细分为对既往抗PD-(L)1治疗原发性或获得性耐药，分别定义为开始治疗后≤24周或开始治疗后>24周出现疾病进展。根据总缓解率（ORR；主要终点）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的评估结果来确定是否将每个初始队列的样本量从 20 例患者扩大到 40 例患者。持续监测安全性。

研究结果

在 2018 年 1 月 26 日至 2021 年 4 月 14 日期间，共有 255 例患者入组并接受了度伐利尤单抗联合奥拉帕利(n=87)、danvatirsen (n=45)、ceralasertib (n=66；此次报告的数据为n = 21)，或 oleclumab (n = 57)治疗。各治疗组基线人口统计学和疾病特征普遍平衡（表）；各组分别有 41.4%、44.4%、50.0% 和 43.9% 的患者接受过≥3 种既往治疗方案，分别有19.5%、13.3%、24.2% 和 21.1% 接受过≥2 种既往铂类治疗。度伐利尤单抗联合ceralasertib 的 ORR 和 12 周/24 周疾病控制率在数值上最高，中位 PFS 和 OS 在数值上最长（表）；在该模块中，生物标志物匹配队列的疗效似乎最高。大多数患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAE）；与其他方案相比，度伐利尤单抗联合 ceralasertib 或 oleclumab 方案≥3 级 TRAE 和因 TRAE 停药的发生率在数值上较低（表）。最常见的 TRAE 是恶心（各治疗组发生率分别在 42.5%、2.2%、51.5% 和 7.0% ），贫血（25.3%、8.9%、21.2%、3.5%）、疲劳（20.7%、13.3 %、16.7%、14.0%）、食欲下降（9.2%、4.4%、22.7%、7.0%）、腹泻（12.6%、11.1%、15.2%、12.3%）和呕吐（20.7%、4.4%、28.8%，1.8%）。

研究结论

在抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗和≥1 个铂类双药方案失败的晚期/转移性 NSCLC 患者中，度伐利尤单抗联合ceralasertib 显示出有希望的疗效信号，且安全性可耐受。

参考文献：

OA15.05 - HUDSON: An Open-Label, Multi-Drug, Biomarker-Directed Phase 2 Study in NSCLC Patients Who Progressed on Anti-PD-(L)1 Therapy.2022 WCLC.