最新研究：低维生素D可导致炎症，补充可获益，应注意剂量

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近日，发表在International Journal of Epidemiology的一项大规模遗传数据研究发现血清25-羟基维生素D[25（OH）D]与C反应蛋白（CRP）呈L型关联，即维生素D水平低与炎症水平高之间存在直接联系，进一步分析得出，在缺乏维生素D的人群中补充维生素D可减少慢性炎症。

低25（OH）D浓度是慢性炎症的结果吗？

25（OH）D是反映维生素D状态的最佳指标，而CRP是临床实践中使用最广泛的炎症生物标志物之一。既往研究表明，25（OH）D浓度与CRP呈负相关。但是，关于25（OH）D与CRP关联的因果性质的争论一直存在，并且观察性关联尚未得到随机试验的支持。有人提出质疑，血清25（OH）D和CRP之间的关联只是反映了反向因果关系或混杂因素，其中低25（OH）D浓度要么是慢性炎症的结果，要么是由于户外时间减少等行为所致。

为了探究血清25（OH）D和CRP之间关联的方向和因果关系的证据，同时考虑可能的阈值效应。该研究采用了能加强观察性研究中因果证据的孟德尔随机化（MR）分析，并能减少由于混杂和反向因果关系导致的偏差。

迄今为止测量血清25（OH）D浓度的最大队列研究

研究招募了50万名（年龄37-73岁）参与者，根据调查问卷和血液样本结果，排除了自我报告和遗传性别之间信息不匹配的参与者后，最终，将具有完整血清25（OH）D和CRP浓度及相关协变量信息的294 970名参与者进行遗传分析，使用35和46个全基因组显著变体检测血清25（OH）D和CRP浓度。

双向MR分析证实血清25（OH）D与CRP呈L型关联

➤血清25（OH）D和CRP浓度在人口统计、生活方式、一般健康和社会经济因素的分布方面存在显著差异；血清25（OH）D和CRP浓度呈剂量依赖性负相关（P<1.0E-300）。 

➤线性MR分析结果：不支持血清25（OH）D与CRP浓度的因果关系（–0.59%，95%CI,–1.65～0.48）（P =0.28）（图1）。

图1 血清25（OH）D与CRP浓度的线性和分层MR分析结果

注：调整包括年龄、性别、评估中心、出生地点、SNP阵列、可能影响血清25（OH）D和/或CRP测量的前40个遗传主成分和有害因素。

➤非线性MR分析结果：血清25（OH）D与血清CRP呈L型关联。其中血清CRP水平在25（OH）D浓度最低时达到峰值，随着25（OH）D浓度的增加急剧下降并在50nmol/L时趋于平稳（P非线性=1.49E-4）（图2）。

图2血清25（OH）D与CRP浓度的非线性MR分析结果

注：圆点代表血清25（OH）D50nmol/L的参考点。阴影区域代表95%置信区间。调整包括年龄、性别、评估中心、出生地点、SNP阵列、可能影响血清25（OH）D和/或CRP测量的前40个遗传主成分和有害因素。

➤线性或非线性MR分析均不支持血清CRP水平对25（OH）D浓度的因果影响（P线性=0.32和P非线性=0.76）。

补充维生素D获益，应注意剂量

该研究结果表明，25（OH）D 和CRP之间的关联主要限于缺乏范围，即只有血清25（OH）D浓度低的个体血清CRP升高，且纠正血清25（OH）D浓度低的个体可能会减少全身性低度炎症。

但是该研究还注意到，血清25（OH）D浓度达到50nmol/L时，观察到的益处已基本饱和。这意味着，研究结果不支持需要使用高剂量维生素D补充剂。

另外，鉴于细胞实验表明，活性维生素D可以抑制促炎细胞因子的产生，研究还提出了一种可能，即摄入足够的维生素D可以减轻肥胖引起的并发症，并降低具有炎症成分的慢性疾病的风险或严重程度，如心血管疾病、糖尿病和自身免疫性疾病。

小结

总之，这项双向MR分析表明了血清25（OH）D与CRP呈L型关联的遗传证据，增加25（OH）D浓度以缓解严重缺乏的状态可能有助于减轻炎症的严重程度，但是益处仅限于维生素D含量低的个体，即在缺乏范围内改善维生素D状态可以减少全身性低度炎症，并可能降低具有炎症成分的慢性疾病的风险或严重程度。基于此研究，未来临床中应意识到维生素D缺乏症的重要性，以及补充维生素D的剂量问题。

文章编译自：Ang Zhou, Elina Hyppönen, Vitamin D deficiency and C-reactive protein: a bidirectional Mendelian randomization study, International Journal of Epidemiology, 2022;, dyac087, https://doi.org/10.1093/ije/dyac087