WCLC 大咖访谈 | 精准细分，双管齐下：周清教授谈靶向/免疫治疗重磅新进展

编辑：小园

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2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2022 年8月6日至9日将以线下+线上的形式拉开帷幕。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有多项重磅研究结果公布并进而影响临床实践的更新。

会议期间，医脉通有幸邀请到广东省人民医院周清教授为临床医生解读了EGFR靶向治疗领域，以及免疫治疗领域相关的研究现状与新进展。

专家简介

周清 教授

广东省人民医院肿瘤医院院长

广东省肺癌研究所副所长、肿瘤中心肺三科主任

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

国际肺癌研究协会（IASLC）国际事务委员会委员

擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。

发表文章：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子66.675分，单篇他引128次。

科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项

医脉通：EGFR突变患者有多种EGFR TKI可选择，但耐药是不可避免的问题，我们注意到今年WCLC大会上，您团队将公布了一项III期研究设计：赛沃替尼或安慰剂联合奥希替尼治疗EGFR突变和MET过表达NSCLC患者。您能否介绍下开展这项研究的背景或初衷、研究设计的亮点，以及您对这项研究的结果有何期待？

周清教授：今年WCLC大会上，我们团队公布了一项研究设计（壁报展示），这是目前正在开展的一项大型随机对照临床研究——SANOVO研究¹，目前该研究正在入组中。研究设计有其独特之处，这也是这项研究在今年WCLC大会上得以公布的原因，该研究设计本身就具有重要的意义。

目前，EGFR敏感突变患者的标准治疗方案是EGFR TKI单药治疗。随着一代/二代/三代药物的不断上市，三代EGFR TKI奥希替尼已成为晚期EGFR敏感突变患者的标准一线治疗选择。SANOVO研究主要是针对初治、EGFR敏感突变人群并同时伴MET过表达的一线治疗。

在过去的十几年中，我们对MET基因有了更多了解和认识。EGFR敏感突变患者接受靶向治疗并发生疾病进展后，MET过表达或扩增是常见的耐药机制之一，在EGFR TKI耐药之后，MET抑制剂联合治疗已成为一种重要的克服耐药的策略。

但对于原发性MET过表达或扩增，目前还没有可用的治疗方案。目前，我们团队正在探索将EGFR敏感突变人群进一步细分，即在初始治疗时，除了给予针对EGFR敏感突变的标准EGFR TKI“主干”治疗方案之外，还将进一步筛选MET过表达人群并给予相应靶向药物。

研究纳入初诊时EGFR敏感突变和MET过表达（中心实验室检测免疫组化方法：IHC2+/IHC3+）患者人群。入组患者将随机分配至奥希替尼组（目前标准治疗）和奥希替尼+赛沃替尼组。大家知道，赛沃替尼是目前在中国上市的、唯一靶向MET的抑制剂，目前赛沃替尼获批的适应证主要是针对MET 14跳跃突变人群。

肺癌中，关于MET异常，除了MET 14跳跃突变，MET扩增和过表达也是非常重要驱动基因或蛋白表达异常。因此，我们筛选的是原发EGFR敏感突变阳性合并MET过表达人群。

研究设计

这项研究将会开创一种新型的治疗模式。通过精准检测，将庞大的EGFR敏感突变人群再细分——筛选出合并MET过表达的人群，并给予全新的治疗模式。这种联合模式不仅仅会开创新型一线治疗模式，同时还会帮助我们继续探索更细化耐药机制治疗策略。

总之，该研究从研究设计开始，就有非常重要的意义。可能会在更细化和特定人群中建立一线治疗新模式。同时也会对后续全程管理的探索性研究带来深远的影响。

医脉通：前瞻性AURA3研究已然改变临床实践，今年WCLC大会上， 您团队将公布ASTRIS的研究结果，请您解读下研究结果及研究亮点？请您分析下开展真实世界研究的临床意义？

周清教授：ASTRIS也是今年WCLC大会上公布的一项重要研究进展。大家知道，EGFR靶向治疗的发展已有近20年历史。对于EGFR突变阳性和有明确驱动基因阳性的人群，一定要做好全程管理，即在靶向治疗取得获益之后，在耐药人群中，需要检测耐药机制，根据不同的耐药机制，再进行相应的治疗或研究。

这种克服耐药模式的建立最早就是来源于大型III期随机对照研究——AURA3研究，该研究探索了第一代EGFR TKI耐药之后，出现特定T790M突变阳性患者的治疗策略。AURA3研究将这部分患者随机分配接受奥希替尼或化疗。AURA3早在2016年WCLC大会上公布结果，即在继发性T790M耐药突变阳性人群中，奥希替尼疗效远优于化疗。AURA3研究当年奠定了奥希替尼克服第一代EGFR TKI耐药后T790M耐药突变患者的治疗地位，这是一项具有开创性意义的临床研究结果。

今年WCLC大会上公布的ASTRIS研究²，是一项大型、全球化真实世界研究，纳入全球约3000例患者，其中中国队列有1350例患者，可以说是一项非常大规模的真实世界研究。该研究同样纳入第一代/二代EGFR TKI耐药之后出现T790M突变患者。

疗效分析

今年WCLC大会上的数据显示，在1350例患者的中国队列中，奥希替尼的中位无进展生存期（PFS）是11.7个月，经组织样本（n=783）和血浆样本（n=567）证实 T790M 阳性患者的 中位PFS 分别为 13.1 个月和 10.0 个月。基线有中枢神经系统（CNS）转移患者（341例，25.3%）的中位PFS 为 11.0 个月 。

PFS结果

研究结果与AURA3研究结果（中位PFS为10.4）高度一致。我们知道，随机对照研究通常有非常严格的入组和排除标准（通常有几十条），入组的是精选出来的患者人群。但是真实世界中，会有各种各样的情况发生，例如接受治疗患者的肝功能、肾功能较差，或者PS评分较差。尽管可能有较多不符合当年随机对照研究的客观条件的存在，奥希替尼真实世界研究仍然取得与随机对照研究结果高度一致的获益。

这提示我们，第一，ASTRIS研究进一步肯定了AURA3的结果，巩固了在继发性T790M突变阳性患者中的标准治疗地位。第二，由于奥希替尼非常好的耐受性，对接受治疗患者的身体状况等要求并不高。即使有各种状况存在，或患者状态可能不是很好，但真实世界研究仍然能观察到患者获益。

我想强调的是，AURA3研究奠定了奥希替尼的二线治疗地位。随着后续研究的推进，FLAURA研究（奥希替尼对比第一代EGFR TKI）结果奠定了奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变的治疗地位。奥希替尼不仅是第一代EGFR TKI耐药后的标准选择，更是EGFR敏感突变患者人群的标准治疗选择。

临床实践中，有几种不同的治疗模式，我们可以一线首选奥希替尼，由于各种原因，一线没有接受奥希替尼的患者，治疗进展后如果检测到T790M突变，仍然可以选择奥希替尼作为标准治疗。

医脉通：根据权威指南，著名的FLAURA研究使得奥希替尼成为EGFR敏感突变患者的优选方案。奥希替尼也是一线EGFR TKI治疗后T790M突变阳性患者的治疗选择。那么，临床实践中，EGFR敏感突变患者一线治疗选择到底如何选？能为这部分患者带来生存获益的最大化？

周清教授：临床实践中，对于EGFR敏感突变患者，随着一线治疗的选择越来越多，我们会把这部分患者进行细分，例如，可分为不同EGFR突变亚组包括19外显子缺失、21外显子L858R突变，不同的耐药突变形式以及是否合并脑转移等。一线治疗时，也会根据临床上不同的特点或细节，进一步进行精细化的划分，正如上述提到的SANOVO研究，如果是EGFR突变合并MET过表达的患者，我们目前正在探索联合治疗手段的疗效。未来，一线治疗的选择将趋向于更加精细化的治疗策略。

对于EGFR敏感突变患者，最重要的是做好全程管理，既要做到一线治疗获益的最大化，同时，耐药之后也要进行更精准治疗基因检测，无论检测到T790M突变或MET扩增或ALK重排或ROS1重排或RET突变等驱动基因突变。在克服耐药领域，我们也会做得越来越好。

没有哪种治疗模式是唯一，最终还是要根据患者的基因突变特征、临床特征，在耐药之后做到更好的全程管理。临床实践中每种治疗模式都有适用的人群。

医脉通：您是否能分享下今年WCLC大会上，在靶向治疗或者免疫治疗领域，有哪些重磅的研究对于临床实践有指导意义，值得我们临床医生关注的？

周清教授：每年WCLC大会，我们研究所都会公布比较重磅的研究结果。今年WCLC大会口头报告专场上，吴一龙教授代表GEMSTONE-301研究团队公布PFS最终分析结果。GEMSTONE-301研究今年1月份在《柳叶刀 ꔷ 肿瘤学》杂志公布时，已达到主要研究终点（ PFS HR为0.64 ），但有部分PFS数据还不成熟。因此，今年WCLC大会上，公布了最终PFS结果，随着随访时间不断延长，我们看到GEMSTONE-301最新结果非常惊艳。最初数据发布时，中位随访时间只有14个月，而最新数据中，中位随访时间已经达到27个月。随着随访时间的大幅度延长，数据的成熟度也明显提高。最新结果显示，在总人群中，中位PFS结果没有太大的变化，但在同步放化疗亚组中，中位PFS（对比上次不成熟数据）有了较大提高。

（研究更新结果）

GEMSTONE-301³旨在探索舒格利单抗用于放化疗后无进展III期患者巩固治疗的疗效。研究首次纳入了接受同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）的患者。

截至2022年3月1日，舒格利组和安慰组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月，由 BICR 评估的中位PFS 分别为 10.5 个月和 6.2 个月（ HR=0.65）。

PFS结果

两组患者的24 个月和36个月PFS 率分别为 38.6% vs 23.1% 和 26.1% vs 0，sCRT亚组的中位PFS分别为8.1个月 vs 4.1 个月（HR=0.57），cCRT亚组的中位PFS分别为15.7 vs 8.3 个月（HR=0.71 ），两组均观察到舒格利单抗组一致的 PFS获益。

sCRT和cCRT亚组PFS结果

舒格利单抗中位OS未达到，而安慰剂组为 25.9 个月（HR=0.69）、sCRT亚组中位OS分别为未达到和24.1 个月（HR=0.60），cCRT亚组中位OS分别为未达到和32.4 个月（HR= 0.75）。两组患者24 个月和 36 个月 OS 率分别为 67.6% vs 55.0%（sCRT 70.7% vs 53.7%；cCRT 66.3% vs 57.6%）和 55.8% vs 29.5%（sCRT 59.0% vs 43.7%；cCRT 54.1% vs 19.8% ）。

OS结果

GEMSTONE-301的最新结果再次肯定了，舒格利单抗作为驱动基因阴性III期不可切除NSCLC同步放化疗或者序贯放化疗之后免疫巩固治疗的标准地位，是临床实践中应用免疫巩固治疗模式的非常重要的循证医学证据。这是在吴一龙教授带领下今年WCLC大会上公布的一项非常重磅的研究结果。

今年WCLC大会上，同样是由吴一龙教授牵头的CTONG1901将公布更新结果。今年ASCO大会上，已经公布了初步结果。研究探索了帕博利珠单抗或信迪利单抗（PD-L1 TPS≥50%），或信迪利单抗联合化疗或帕博利珠单抗联合化疗（PD-L1 TPS＜50%）一线治疗的疗效⁴。

疗效分析

PFS和OS结果

随着研究数据成熟度的不断提高，研究取得了更好的结果。研究提示我们，无论进口原研药物还是中国制药企业创新药物，都会为临床患者带来非常好的获益。研究结果扩充了临床实践中可以抗击肿瘤的“武器”。

这是我们团队在靶向治疗领域取得较多的研究成果之后，在免疫治疗领域取得一些重磅的结果。

参考文献：

1.EP08.02-063 - SANOVO: A Phase 3 Study of Savolitinib or Placebo in Combination with Osimertinib in Patients with EGFR-mutant and MET Overexpressed NSCLC. 2022 WCLC.

2.EP08.02-064 - ASTRIS China: A Real-world Study of Osimertinib in Patients with EGFR T790M Positive Non-small-cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC.
3.OA02.05 - Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. 2022 WCLC.

4.EP08.01-085 - Sintilimab versus Pembrolizumab as Monotherapy or in Combination with Chemotherapy for Treatment Naïve Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. 2022 WCLC.