Martin Dreyling教授：探索FL治疗的优化方案

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，一线标准治疗显著改善初治FL患者的预后，但仍有部分患者复发、进展或死亡。新药时代，如何优化FL一线治疗及后线治疗方案，助力疗效升级，是目前FL治疗领域的研究热点之一。来自欧洲规模最大、综合性最强的慕尼黑大学附属LMU（Ludwig Maximilian University of Munich）医院的Martin Dreyling教授结合研究数据和临床经验，对FL的优化治疗策略进行了探讨。

PART I：FL治疗难点之快问快答

MRD在FL治疗中是怎样的角色？

Martin Dreyling 教授：微小残留病变（MRD）是一个重要的预后指标，从包括GALLIUM研究的既往数据来看，在奥妥珠单抗联合化疗（G-化疗）治疗后，约80%的患者呈MRD阴性；MRD阳性的患者可能会更早复发，很大概率出现2年内疾病进展（POD24），预后较差。另外，MRD不能用于判断患者是否需要进行维持治疗。

对于3a级FL患者，您给予什么样的治疗方案？

Martin Dreyling 教授：临床上对于3a级和3b级FL的鉴别较难，通常会请血液病理学专家进行病理学检查，并结合患者的临床特征，如进展迅速、乳酸脱氢酶（LDH）上升等进行鉴别诊断。

既往回顾性分析结果显示，对于3a级FL患者，G-CHOP方案对比奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（G-B）方案疗效更好，因此我比较推荐联合CHOP方案。

在早期肿瘤负荷低的时候，是否能够尽早开始治疗呢？

Martin Dreyling 教授：在临床中，大概有20%~30%的早期FL患者，可能在十年后仍无需治疗。针对早期患者，既往研究，包括化疗联合自体干细胞移植方案、利妥昔单抗（R）等，均未证明有总体生存获益。等待观察依然是目前的标准治疗方案。现在也有一些新的探索，如奥妥珠单抗联合放疗的Ⅱ期研究，这项单臂、非随机对照研究正在多个中心中开展，期待相关结果的公布。

临床遗传性的风险模型（m7-FLIPI）对临床治疗有什么指导意义？

Martin Dreyling 教授：目前应用较多的是EZH2突变，数据显示20%的患者发生EZH2突变。我们发现，对于发生EZH2突变的患者，CHOP方案比苯达莫司汀疗效更好；对于EZH2野生型患者，苯达莫司汀比CHOP方案更有效。

PART II：FL治疗优化之路

未尽之需——FL后线治疗预后差，一线治疗需改善

FL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型之一，在我国约占NHL患者的8.1%-23.5%，且发病率呈逐年增加的趋势；在西方国家FL的发病率更高，约占NHL患者的25%^[1]。

FL疾病早期无明显症状，约85%的患者初诊时即为疾病晚期（III/IV期），初诊中位年龄60~65岁。作为惰性淋巴瘤，FL进展缓慢，总生存时间较长，5年生存率达90%，中位生存期达15~20年^[2,3]。

FL具有反复复发的特点，虽然复发后对治疗仍有一定的敏感性，但每次复发后再治疗的缓解持续时间、生存期均减少，难治性机率增加。Martin Dreyling教授表示，相比二线、三线治疗，改进FL一线治疗方案、提升疗效，能为患者带来更多获益^[4]（图1）。

图1不同治疗线数患者的生存情况

精益求精——优化FL患者一线治疗

Martin Dreyling教授介绍，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南^[5]中，对于新诊FL患者，主要是评估临床危险因素、症状和患者偏好来选择最佳治疗方案。对于无症状的进展期患者，选择观察和等待；症状轻微的进展期患者，可考虑非化疗（联合放疗）和抗CD20单抗单药治疗；进展期伴高肿瘤负荷（有症状）的患者，则选择G/R联合化疗；此外，对于一些特殊的患者，也可选择抗CD20单抗联合来那度胺的治疗方案（图2）。

图2 ESMO对于FL的治疗策略

随着新药的不断涌现，针对FL的治疗方案逐渐增多，各种方案在多数患者中均能实现持久缓解，Martin Dreyling教授认为如何选择最佳的治疗方案是临床医生面临的一个新问题，并分享了相关观点。

1.如何选择抗CD20单抗？

全球III期GALLIUM研究^[6]对比了G-化疗方案和R-化疗方案一线治疗FL的疗效及安全性。研究共纳入1202例Ann Arbor分期III/IV期或需治疗的II期伴大肿块肿瘤（≥7cm）的初治FL患者，分别接受G-化疗（n=601）或R-化疗（n=601）诱导治疗，诱导治疗结束（EOI）时达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者接受维持治疗2年或直至出现疾病进展（PD）。主要终点为研究者评估（INV）的PFS，次要终点包括至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNLT）、不良事件（AE）发生率等（图3）。

图3 GALLIUM研究设计

两组患者关键的基线特征均衡性良好（表1）。约90%患者Ann Arbor分期III/IV期、约80%患者FLIPI中高危风险，57％患者接受了苯达莫司汀诱导化疗。

表1 关键的基线特征

今年EHA公布了GALLIUM研究中位随访8年的最终分析结果^[7]，显示与R-化疗相比，G-化疗一线治疗FL患者的PFS获益仍持续，7年PFS率提高了7.7%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低23%（图4）。

图4 G-化疗 vs R-化疗：PFS

针对GALLIUM研究显示的结果，Martin Dreyling教授提出一个问题“G-化疗是一个比较不错的选择，还是一个必须的选择呢？”

Martin Dreyling教授分享了一个新的角度，一般来说在西方国家，如果两种治疗方案数据差异低于5%，则并不值得选择；如果超过10%，则是必须的选择。

GALLIUM研究中，尤其对于FLIPI 2~5的中高危患者，G-化疗显著改善FL患者的PFS，7年PFS率提高了11.1%（图5），获益超过10%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低30%。Martin Dreyling教授强调，G-化疗是更为推荐的优选方案。

图5 FLIPI 2~5患者的PFS

在临床上，TTNLT是一个很重要的指标，与R-化疗相比，G-化疗方案显著改善了患者的TTNLT，大概有10%的差异，患者接受新的抗淋巴瘤治疗的相对风险降低29%（图6）。

图6 G-化疗 vs R-化疗：TTNLT

综上，Martin Dreyling教授认为1L FL患者更宜选择含G的治疗方案。

2.是否需要维持治疗？

FOLL12研究是一项多中心的研究^[8]，共纳入807例进展期、高肿瘤负荷的初治FL患者。通过比较“标准利妥昔单抗维持治疗方案（RM）”与“根据诱导治疗结果选择维持治疗方案”对FL患者生存的影响，探索不同患者是否需要维持治疗（图7）。主要研究终点是3年PFS。

图7 FOLL12研究设计

研究显示，中位随访53（1-92）个月，与标准2年利妥昔单抗维持治疗相比，根据疗效选择维持治疗方案将导致患者PFS显著下降（3年PFS分别为86%和72%，p<0.001），即使在EOI时获得CMR及MRD阴性的患者，如不进行维持治疗，PFS仍显著下降（图8）。

图8 FOLL12研究结果

根据FOLL12研究，Martin Dreyling教授建议患者均应接受维持治疗。

践行求解——展望复发难治FL患者的治疗

既往FL患者一线治疗复发后选择有限，新药时代，复发难治（R/R）FL的治疗选择增多，包括来那度胺、双特异性抗体、EZH2抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T细胞治疗等，但目前仍无标准化治疗方案。

2021年ASH年会披露了Mosunetuzumab（Mosun）单药治疗既往接受≥2线治疗的R/R FL患者有效且耐受性良好，总缓解率（ORR）为80%，CR率为60%；今年EHA公布了该研究不同年龄的亚组分析，显示Mosun在年龄≥65岁和<65岁的R/R FL患者中均表现出较深的缓解（ORR：86.7%vs76.7%；CR率：70.0%vs55.0%），且耐受性良好^[10]（图9）。

图9 Mosun单药方案研究设计及主要研究结果

在欧洲，CAR-T细胞治疗和双特异性抗体Mosun均已获批用于FL的三线治疗。Martin Dreyling教授表示，对于两种方案的选择，更为倾向双特异性抗体，双特异性抗体使用更为方便；而且双特异性抗体Mosun能与多种药物联合使用，如联合来那度胺，来那度胺的免疫调节活性与Mosun联合使用时具有潜在的协同效应。一项Ib期研究^[11]显示，Mosun联合来那度胺治疗既往接受≥1线治疗的R/R FL患者，ORR为89.7%、CR率为65.5%（图10）。另外据今年EHA披露，评估Mosun联合来那度胺与R联合来那度胺在R/R FL患者中疗效和安全性的随机对照III期CELESTIMO研究^[12]正在进行中，期待更多数据的公布。

图10 Mosun联合来那度胺研究设计及主要研究结果

总之，不同靶点新药的出现提高了FL的疗效，带来了更多的治疗选择，但如何与其他机制药物联合使用、进一步改善FL预后仍需探索。

小结

Martin Dreyling教授表示，GALLIUM研究和FOLL12研究等数据显示，初诊的FL患者更宜选择奥妥珠单抗联合方案，并建议所有患者均接受维持治疗。

新药时代，以Mosun为代表的新药进一步改善了R/R FL患者的预后。

未来会进一步探索患者的分层方法，基于不同研究的结果、患者不同的治疗目标等，对患者进行个体化的治疗，使更多患者获益。

Martin Dreyling 教授

慕尼黑大学附属LMU医院第三医学系教授和淋巴瘤项目负责人

曾在Düsseldorf,Giessen, Tübingen , Würzburg大学学习；并在Bonn, Münster, Göttingen 和 Munich完成临床培训

芝加哥大学访问科学家

欧洲MCL淋巴瘤协作组协调人、德国淋巴瘤联盟主席、EHA执行董事会成员

致力于淋巴瘤恶性转化的分子基础，细胞周期失调和继发性遗传改变，以及生物学预后因素的研究；并探索创新的治疗方案, 包括分子靶向疗法，如B细胞受体通路抑制剂和免疫疗法

在国际同行评审期刊上，与人合作撰写了大量的科学论文、书籍章节和摘要

LMU Hospital, Munich, Germany

Martin Dreyling is Professor of Medicine and head of the lymphoma programme in the Department of Medicine III, LMU Hospital, Munich. He studied at the Universities of Düsseldorf, Giessen, Tübingen and Würzburg, and completed his clinical training at the Universities of Bonn, Münster, Göttingen and Munich. In addition, he was visiting scientist at the University of Chicago. 

His scientific focus is on the molecular basis of malignant transformation, cell cycle dysregulation and secondary genetic alterations as well as biological prognostic factors in malignant lymphoma. He is also interested in innovative therapeutic approaches, including molecular targeted approaches like inhibitors of the B-cell receptor pathway and immunological approaches. 

Prof. Dreyling is coordinator of the European MCL Network and president of the GermanLymphomaAlliance as well as EHA executive board member. He has co-authored numerous scientific papers, book chapters and abstracts in international peer-reviewed journals.

参考文献：

1.中华医学会血液学分会,中华血液学杂志.2020,41(7):537-544.

2.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/follicular.html

3.Tobin JWD, et al. J Clin Oncol 2019 Dec 1;37(34):3300-3309.

4.Rivas-Delgado A, et al. Br J Haematol 2019;184:753–59.

5.Dreyling M, et al. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):298-308.

6.Marcus R, et al. N Engl J Med 2017;377:1331–1344.

7.Townsend W, et al. EHA 2022, Oral #S206.

8.Luminari S, et al. ASH 2021, #811.

9.Bastos‐Oreiro M, et al. 2021 ICML. Poster #117.

10.Matasar M, et al. EHA 2022; Poster #P1126.

11.Morschhauser F, et al. 2021ASH. Oral #129.

12.Nastoupil LJ, et al. EHA 2022; Poster #P1125.