2022EHA研究荟萃——徐兵教授带你解读部分恶性血液肿瘤相关研究

对于部分恶性血液肿瘤，例如边缘区淋巴瘤（MZL）、华氏巨球蛋白血症（WM），以及由慢性淋巴细胞白血病（CLL）向高度侵袭性淋巴增殖性疾病转化的Richter综合征（RS），通常由于发病率较低，难以开展大样本的III期前瞻性随机对照研究，既往的化疗等常规疗法常存在耐受性较差等问题，不能满足临床需求，目前多推荐患者参与临床研究或采用高效且安全的新型靶向药物。为了能更好的为患者带来临床获益，亟需更深入的研究以了解疾病，以及有针对性的临床研究对疾病治疗进行探索。

阿可替尼是一种高选择性、共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制B细胞受体（BCR）信号传导可有效治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤患者。于2022年6月9~12日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会，公布了阿可替尼用于WM、MZL和RS的临床研究结果。医脉通对这几项研究进行了整理，并诚邀厦门大学附属第一医院徐兵教授进行解读，以飨读者。

II期、多中心、开放性试验¹：阿可替尼为R/R MZL患者带来长期临床获益

本次EHA大会公布了一项阿可替尼单药用于R/R MZL的Ib/II期多中心、开放性试验的研究数据，该研究纳入43例中位年龄69岁、既往接受过≥1线治疗（包括≥1种CD20靶向方案）的R/R MZL患者，MZL亚型包括黏膜相关淋巴组织（NMZL）结外MZL（44%）、结内MZL（30%）和脾MZL（26%）。主要终点为研究者基于Lugano 2014标准评估的总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

如图1所示，研究中位随访13.3个月，疗效可评价患者ORR为52.5%，12.5%患者达到完全缓解（CR），40%患者部分缓解（PR）；47.5%患者疾病稳定（SD）。黏膜相关淋巴组织结外、结内和脾亚型MZL患者ORR分别为64.7%、41.7%和45.5%。中位DOR为19.3个月，12个月DOR率为75.8%。中位PFS为27.4个月，12个月PFS率为67%。

图1. 可评估患者中研究者评估的ORR

在安全性方面，患者治疗耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1级或2级。最常见的≥3级AE为贫血、呼吸困难、中性粒细胞计数降低等。未报告房颤/房扑或大出血病例。以上早期结果表明，阿可替尼用于R/R MZL患者具有良好的疗效和耐受性，AE特征与阿可替尼的已知安全性特征一致。

II期单臂研究5年随访²：阿可替尼可为初治（TN）或R/R WM带来持续缓解

一项多中心、单臂、II期试验旨在对阿可替尼用于TN和R/R WM患者的疗效和安全性进行探索，中期结果显示：中位随访27.4个月，14例TN患者ORR为93%，92例R/R患者ORR为93%，且安全性可控³。

本次EHA大会公布了该研究中位随访63.7个月的结果，TN队列患者ORR为93%，R/R队列患者ORR为95%，两个队列主要缓解率（MRR）分别为79%和82%。如图2所示，TN队列中位DOR未达到（NR）（95%CI，11.9个月-NR），R/R队列中位DOR为64.7个月（95%CI，54.5个月-NR），TN队列和R/R队列估计66个月DOR率分别为90%和45%。TN队列和R/R队列的中位PFS分别为NR（95%CI，19.3个月-NR）和67.5个月（95%CI，53.3个月-NR），估计66个月PFS率分别为84%和52%。TN和R/R队列的中位OS均为NR，估计66个月OS率为91%和71%。

图2. TN和R/R WM患者（A）DOR情况；（B）PFS情况；（C）OS情况

阿可替尼在TN队列和R/R队列安全性良好，TN和R/R队列的中位治疗暴露时间分别为42.4个月和60.8个月，最常见AE为头痛（42%）、腹泻（39%）、关节痛（32%）等。从此项长期随访的研究结果可见，阿可替尼是一种高效治疗药物，可为TN或R/R WM患者带来持续缓解且具有良好的安全性特征。

病例汇总分析⁴：阿可替尼联合方案可作为RS患者的治疗新选择

RS患者通常预后较差，免疫化疗（R-XT）疗效不理想，总生存期短。通过BTK的B细胞受体信号传导是CLL的基本疾病发展途径之一。有研究显示，阿可替尼在CLL患者中展现出显著的疗效。本次EHA大会公布了阿可替尼用于RS患者的数据，研究者对4例接受阿可替尼联合利妥昔单抗和化疗方案的RS患者病例进行了报告，旨在探索阿可替尼能否改善RS患者的治疗效果。

患者从CLL转化为RS的中位时间为40个月（范围4-66个月）。在转换时，2例患者最初接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案治疗后缓解情况不佳，随后加用阿可替尼；1例患者接受6个周期的阿可替尼联合R-CHOP方案；1例患者接受5个周期的阿可替尼联合利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（R-CVP）方案。4例患者ORR为75%，其中1例患者达到CR，2例患者达到PR。阿可替尼耐受性良好；无患者因AE需要停药。由此4例病例的用药经验可见，阿可替尼联合免疫化疗方案有望作为RS患者的一种新型治疗方法。

专家点评

MZL是起源于边缘区记忆淋巴细胞的惰性肿瘤，其异质性较强，通常无法治愈⁵，目前尚无标准治疗方案，主要参考其他惰性淋巴瘤的治疗方案及专家共识⁶。无症状的患者通常可观察-等待，对于有症状患者一般使用利妥昔单抗联合传统化疗药物，但传统化疗目前并不能满足R/R MZL患者的治疗需求，患者终将面临复发和难治的困局，且化疗带来的不良反应严重影响着患者的治疗依从性和生活质量。随着新型靶向药物涌现，R/R MZL患者有了更多新的选择和希望。本次EHA大会公布的这项II期临床研究显示，中位随访13.3个月，患者ORR为52.5%，CR率为12.5%，且患者耐受良好，大多数AE为1级或2级³。可见，阿可替尼可为R/R MZL患者带来了长期临床获益。

WM是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。化学免疫治疗通常是WM患者的标准治疗方案⁷，但其存在着的感染和血液学毒性等问题是WM患者面临的困境，尤其是对于老年患者而言，常因化疗的高毒性导致药物不耐受。新药时代，随着药物靶向精准性的提升，WM也开始应用靶向治疗方案，多款BTK抑制剂已相继获批用于WM，从本次EHA大会公布的5年长期随访数据显示，阿可替尼用于TN WM和R/R WM患者ORR分别为93%和95%，MRR分别为79%和82%，且安全性可接受²。由此可见，兼具疗效和安全性的阿可替尼可以为WM患者带来持久的疗效和良好的耐受性。

RS是一类淋巴造血系统的罕见病，其严格意义上是指由CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）向另一种高度侵袭性的淋巴增殖性疾病转化。RS在CLL患者中的发生率为2%~8%，其中大部分转化为DLBCL。RS患者预后极差，免疫化疗疗效不佳，总生存期短⁸。众多新型靶向药物因其独特且具有针对性的作用靶点，在治疗R-XT耐受的血液肿瘤中展示出了良好的前景，有研究表明，阿可替尼作为高选择性BTK抑制剂在R/R和TN CLL中显示出显著疗效，因此，本次EHA大会公布的研究对阿可替尼用于RS患者进行了探索，结果显示4例接受阿可替尼联合治疗方案的患者ORR为75%，其中1例患者达到CR，2例患者达到PR，且尚无患者因AE而停药⁴。阿可替尼为R-XT耐受的RS患者带来了新的治疗选择和生存希望。

基于阿可替尼在众多相关临床研究已表现出的良好有效性和安全性，期待阿可替尼在中国早日上市，为更多患者带来临床获益。

徐兵 教授

厦门大学附属第一医院血液科科主任，主任医师，博士生导师

厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长

国务院特殊津贴专家

福建省突出贡献中青年专家

厦门大学附属第一医院院务委员兼内科教研室主任、内科规培基地主任

中国医师协会血液科医师分会常委

中国滤泡淋巴瘤工作组组长

中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委

中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员

获省部级科技进步一等奖1项，二等奖3项，主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文70多篇, 5分以上30多篇，10分以上6篇，总影响因子达369分

参考文献：

1. Paolo Strati, et al. the European Hematology Association（EHA）Annual Meeting. Poster P1129.

2. Roger Owen et al. the European Hematology Association （EHA） Annual Meeting. Poster  P1130.

3. Owen RG, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2020 Feb;7（2）:e112-e121. 

4. Tatyana Byalik, et al. the European Hematology Association （EHA） Annual Meeting. Abstract PB1861.

5. Davide Rossi, et al. Marginal-ZoneLymphomas. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):568-581.

6. 王烽迪，等. 脾边缘区淋巴瘤的治疗进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2020,29(5):313-316.

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 等. 淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版） [J] . 中华血液学杂志,2016,37 (9): 729-734. 

7. 郑鑫琪,等.  PET/CT在Richter综合征中的诊断价值 [J] . 中华血液学杂志,2020,41 (08): 689-693.