崔丽英、田成林、倪俊教授专访：解读AIS治疗现状及挑战，TK补充治疗是未来新趋势 ｜CSA& TISC 2022

急性缺血性卒中（AIS）作为最常见的卒中类型，目前仍严重影响着我国人民的生命健康。快速实现血管再通，恢复再灌注，挽救缺血半暗带是AIS急性期治疗的主要目的，但当前的标准疗法仍存在一定局限性。改善侧支循环在实现血管再通、挽救半暗带方面也有积极作用。近年来，组织型激肽释放酶（TK）与AIS的关系愈加明确，TK补充治疗可通过快速开启侧支循环、改善脑血流、挽救半暗带，从而改善AIS患者预后。RESK等大型研究更是进一步证明了这一疗法的安全性和疗效，使其得到越来越多国际专家的认可和关注，成为AIS未来治疗的新趋势。

在8月5~7日举办的中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA& TISC 2022）期间，凯力康卫星会专场中，专家们就TK与卒中关系、RESK研究结果进行了精彩的讲解。该会议由北京协和医院的崔丽英教授和中山大学附属第一医院曾进胜教授主持，中国人民解放军总医院（301医院）的田成林教授及北京协和医院的倪俊教授进行精彩的主题报告。医脉通也有幸在会后对几位教授进行了专访，邀请专家们对AIS治疗现状和挑战，以及TK补充治疗等相关内容进行解读介绍。

医脉通：AIS是严重影响我国人民生命健康的疾病之一，您认为目前我国AIS临床治疗的现状如何，主要存在什么问题和挑战？

崔丽英教授：

众所周知，AIS治疗的关键是尽早开通闭塞血管，恢复血流灌注，挽救半暗带。静脉溶栓作为 AIS 的标准治疗方法，其实还存在一定局限性，比如：治疗时间窗窄（<4.5h）、禁忌症较多、存在出血转化风险等。因此，临床上能接受静脉溶栓的患者较为有限。根据国家卫生健康委脑防委办公室联合北京协和医院朱以诚教授团队，基于中国脑血管病大数据平台1700余家卒中中心的最新数据分析来看，2019-2020年我国AIS患者静脉溶栓率仅为5.64%。而天坛医院王拥军教授牵头的中国国家卒中登记CNSR-I/II结果表明，以符合静脉溶栓治疗指征的AIS患者作为基数，接受该治疗的患者比例也仅为18.3%。

血管内介入治疗也是当前应用较多的血管再通手段，可用于卒中发作6h-24h的患者，但其对设备和医生操作水平要求较高，还可能发生血管痉挛等并发症。因此能开展血管内治疗的中心以及因此获益的患者数量均较少。天坛医院缪中荣教授牵头的2020中国急性缺血性卒中血管内治疗现状调查分析显示，全国每千万人口中，AIS-EVT中心的数量仅6.11家，而大血管闭塞患者的血管内治疗比例可能不足10%。同时，在接受血管内治疗的患者中，仍然约有50%为无效再通，这也是目前AIS治疗所面临的一大问题，而微循环状态可能与其有非常大的关系，需要我们去进一步探究。

医脉通：我们看到美国一家生物公司开发了一种重组组织型激肽释放酶DM199，其Ⅱ期临床ReMEDy研究取得了非常不错的结果，并在2021年ISC大会上作为重磅研究成果发布，得到了国际专家的认可和高度关注，甚至有专家表示这可能是AIS治疗领域的“潜力股”。您怎么看待这个观点？

崔丽英教授：

前面已经提到当前AIS的主要治疗手段还存在一些局限性，对于TK补充治疗是不是未来的“潜力股”这个观点，我个人是比较认同的，原因可以从多方面来看：

➤首先从AIS的治疗目标上看，通过改善侧支循环来提高脑血流灌注很有价值。其实，在AIS发生后，缺血半暗带区域的神经细胞因缺血而发生功能障碍，但尚未死亡。若能及时改善低灌注可恢复正常，否则会恶化进展为梗死灶而加重脑损伤。可见，缺血半暗带的转归直接关系到AIS患者的预后，因此，挽救缺血半暗带是AIS急性期治疗的重点。

➤改善脑侧支循环能有效地恢复缺血区血流、改善低灌注、减轻脑组织损伤以及延长缺血半暗带的存活时间，进而缩小最终梗死体积，改善功能转归。因此，快速开放侧支循环能协助静脉溶栓和介入治疗更好地达到改善灌注和挽救半暗带目的，从而提高有效再通率，延长治疗时间窗，弥补其治疗局限性。TK补充治疗就是一种快速有效改善脑侧支循环的方法。

➤其次，从机制上看， TK本身就是人体自身存在的物质，它通过激肽释放酶-激肽系统（KKS）水解激肽原产生激肽（BK），然后与缺血区局部上调的B2受体结合产生后续的诸如NO等物质，进而发挥快速靶向性开启侧支循环的作用。

➤从近年来的临床研究来看，TK对于侧支循环的开放以及对于AIS治疗的影响也得到越来越多的验证。比如，刚刚提到的DM199的Ⅱ期临床就是一个很好的例子。实际上，国内这种临床证据和经验更为丰富，包括去年刚发表的RESK研究，就得到了尤瑞克林（主要成分为TK）组改良Rankin量表（mRS）0-2分患者比例达到74.4%这样一个非常好的结果。当然，还有越来越多的研究在探索TK治疗对于溶栓介入疗效的影响。

医脉通：近年来，关于TK与AIS的关系、TK补充治疗与AIS治疗效果方面的研究越来越多，请您简单介绍一下目前这些研究都取得了怎样的进展？

田成林教授：

目前的确有越来越多的研究在探讨TK与卒中的关系，以及如何把这些关系更好地利用起来，转化为有效的治疗手段。这其中不乏一些令人印象深刻的研究，譬如武汉同济医院汪道文教授团队中张琴教授做的一系列研究，就评估了TK与卒中发生和复发的关系。

在这项关于TK与卒中相关性的5年随访研究中，张琴教授等人发现，AIS的新发和复发与内源性TK水平呈相关性，包括：①血浆TK水平与首次卒中风险呈负相关：较高的血浆TK水平与显著降低的缺血性和出血性卒中风险之间存在相关性；②更高的血浆TK水平预示着更长的无事件生存时间：研究发现，与最低水平TK的患者相比，较高TK水平的患者无事件生存率显著更高；③TK水平可能是缺血性卒中的独立危险因素，而TK水平可作为卒中复发的重要预测因子：TK水平越高，卒中复发风险越低。此外，复旦大学附属华山医院的董强教授团队也一直在TK与卒中关系方面进行深入研究，在TK机制以及TK与卒中溶栓介入治疗的预后方面取得了有价值的结果。例如，高水平的TK与AIS患者接受溶栓介入术后良好的结局有关，而高TK水平可能可以作为溶栓介入治疗90天后更好结果的独立预测因子。

医脉通：去年您作为第一作者，在权威杂志上发表了一项关于尤瑞克林的RESK研究，请您简单介绍下该研究的结果及其对临床实践有哪些指导意义？

倪俊教授：

RESK研究是一项多中心、Ⅳ期、单臂临床研究，共纳入了1202例在48小时以内发病并至少接受了一剂尤瑞克林输注的AIS患者。

研究涉及的药物尤瑞克林，其主要成分是从健康成年男性尿液中提取出来的TK。该药物在我国已经上市并应用了17年，既往的研究及临床应用经验已经证明了其治疗AIS的疗效和安全性。所以这项由崔丽英教授作为首席研究员的RESK研究，就是为了在真实世界大样本人群中进一步验证尤瑞克林治疗AIS的安全性和疗效。值得关注的是，这项研究得到了关于尤瑞克林，关于TK补充治疗的积极结果。

➤首先在安全性方面，RESK研究再次证明了尤瑞克林临床应用的安全性：研究结果显示，与研究药物肯定相关的不良事件仅占2.82%，严重不良事件仅为2.41%。其中我们比较关注的症状性颅内出血仅0.67%，显著低于溶栓或介入治疗。而特别关注的血压降低事件，患者大多也是短暂性的舒张压下降，且是临床可控的，停药后可完全缓解。

➤有关本研究次要终点事件疗效方面，也得到了令人鼓舞的结果：应用尤瑞克林90天后改良Rankin量表（mRS）评分≤2分的患者比例达到74.4%，我们知道RESK是一项Ⅳ期单臂研究，未设对照组，但从数据上看，这一疗效结果与报道的MRCLEAN试验（32.6%）和TTT-AIS研究（53.4%）的疗效结果也具有一定的可比性。研究结果同时显示：患者不同访视点的NIHSS评分和BI评分也得到显著改善；结合近期国际上重组组织型激肽释放酶DM199在Ⅱ期临床ReMEDy研究中的结果，我们的确可以看到TK对于AIS治疗的良好价值和前景。

➤此外在复发率方面：90天评估中累积复发率仅为2.50%。同样，结合DM199的Ⅱ期临床研究的试验组复发率仅为2.2%这一结果，进一步证实了TK补充治疗在AIS患者90天复发率上的优异表现。TK在降低复发率方面的效果，可能源于其持续稳定地扩张二级侧支及建立三级侧支所带来的脑血流灌注改善和神经细胞挽救，但确切机制还需要未来研究进一步探索。

总之，RESK研究结果进一步证实了尤瑞克林在真实世界大样本人群中的安全性及临床疗效，目前尤瑞克林作为1.1类新药，是国内唯一获批的TK补充治疗药物，其可快速持续改善脑侧支循环，使得卒中复发率低，且安全性良好，已获多项指南推荐用于AIS的治疗。

医脉通：TK治疗AIS已在我国应用多年，近来也得到越来越多国际专家的认可，基于ReMEDy研究、国内学者关于TK可能作为AIS发生标记物的研究发现以及您领衔主导的RESK研究，请您谈谈这些研究结果对未来临床实践的启发？

崔丽英教授：

近年来，国外的专家已经在关注TK补充疗法，完成了相关Ⅱ期临床试验并取得了良好的结果。对于我国而言，TK补充治疗应用了较长时间，积累了大量临床经验，也得到很多积极的临床反馈，可以说是一个相对成熟的治疗方法。基于这些经验，以及国内较大规模的患者群，我们具有一定优势。也许可以抓住这个机会，进一步引领这种趋势，更多地去验证TK的价值。

至于如何能让TK的价值得到更大发挥，我认为可以从多角度思考。例如，从流行性病学调研的角度，可以在更为广泛的人群中，或者是中国人群中，进一步探究TK水平与卒中发病率和复发率的关系。从临床上，可以更多地关注动态TK水平与疾病进展和恢复，以及TK治疗与疾病恢复之间的关系。另外，也可以探索一下TK在不同卒中亚型、不同合并症患者群中的应用，适当扩大适用人群，让更多患者能够获益。

总结

AIS作为严重影响我国人民生命健康的疾病之一，目前常用的治疗手段虽然可以改善患者预后，但一些局限性不可避免。因此，需要探索一些新的疗法来进行弥补。TK补充治疗通过快速开启侧支循环，能协助溶栓和血管内治疗更好地达到改善灌注和挽救半暗带目的，从而提高有效再通率，延长治疗时间窗，可弥补其局限性。TK补充治疗的疗效和安全性也在不断被证明，得到了越来越多国内外学者的关注和认可。期待，未来进一步探索TK与卒中的关系，并为患者争取更好的临床预后与生活质量！