WCLC 2022 | LACP三联法用于EGFR TKI耐药患者，ORR达50%！

编辑：小园

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2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2022 年8月6日至9日以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践。

EGFR TKI是EGFR敏感突变的经典治疗方案，但关于耐药机制的探索从未止步。今年WCLC大会口头报告专场，另有两项研究探索了奥希替尼耐药后使用三联方案的疗效和安全性。

CHRYSALIS-2研究：LACP三联方案用于EGFR TKI耐药患者，ORR达50%！

背景:

含铂化疗是奥希替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC) 进展后的标准治疗方法。而奥希替尼治疗复发的患者仍然可能对EGFR和/或 MET抑制剂敏感，这一点已得到证实，既往有研究显示，amivantamab+拉泽替尼在奥希替尼耐药NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性 (Cho Ann Oncol 2020; 31:S813; 1258O)。通过amivantamab联合拉泽替尼的协同作用，含铂化疗联合EGFR/MET信号通路可能会改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 复发/难治性患者的预后。

方法：

CHRYSALIS-2 研究LACP（拉泽替尼、amivantamab、卡铂、培美曲塞）队列纳入EGFR TKI作为最后一次治疗（最多既往接受过3线治疗）进展的EGFR 突变 NSCLC 患者。在该队列中，对于前 4 剂（第一次剂量被拆分），患者每周接受 1400 mg（体重≥80 kg 时为 1750 mg）（21 天周期）静脉注射amivantamab最多两周期（每周期的第1天，1周期21天），序贯每3周1750 mg（体重≥80 时 2100 mg kg)，联合拉泽替尼（每天240 mg，口服）+培美曲塞（500 mg/m2）+卡铂 (AUC5)。4个周期后停止卡铂治疗。使用 CTCAE对不良事件进行分级。至少1次基线后疾病进展的疗效将由研究者根据 RECIST v1.1 进行评估。

研究设计

结果：

入组患者接受既往治疗的中位线数为 2（范围，1-3），包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。中位随访7.1个月时，在20例患者中，最佳反应包括 10例部分缓解的患者、7例疾病稳定患者和3例疾病进展患者。客观缓解率（ORR）为50%，临床获益率（CBR）为80%。在基线脑转移的ORR为50%，CBR为80%。

疗效分析

数据分析时，有15例患者仍在接受治疗。10例缓解者仍在接受治疗，且持续时间超过6个月，中位缓解持续时间（DOR）、中位OS和中位PFS无法评估。

LACP方案可为患者带来持续缓解

最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少（40.0%）、疲劳和恶心（均为33.3%）。5例患者中止治疗，其中2例因为化疗相关的严重不良事件而停止治疗，3例患者因疾病进展而停止治疗。

结论：

Amivantamab联合拉泽替尼联合化疗在既往EGFR TKI治疗进展的NSCLC患者中，显示出较高的总缓解率（50%），且在有或无脑转移患者中疗效相当。类似LACP联合方案的安全性与单个药物保持一致，没有发现新的不良事件。

目前正在开展III期研究以进一步验证联合方案的疗效。

新型三联疗法有望克服奥希替尼耐药

背景：

奥希替尼治疗后进展的转移性EGFR突变NSCLC患者的治疗选择有限。在临床前研究中，EGFR通路抑制+HER2通路双重抑制已被证明可完全、长期逆转奥希替尼耐药。

方法：

这是一项单臂、多中心、开放标签的 Ib/2 期研究，旨在评估奥希替尼+necitumumab+曲妥珠单抗(ONT)（II期推荐剂量 [RP2D]）三联疗法在经组织学证实EGFR敏感突变、奥希替尼治疗进展的转移性NSCLC成人患者的安全性、耐受性和初步疗效。入组患者接受奥希替尼（口服，每日）+ necitumumab联合曲妥珠单抗（每隔一周静脉注射一次）治疗。使用 3+3 剂量递增设计以确定奥希替尼和 necitumumab的RP2D（表 1）。

三联疗法剂量水平

本研究前瞻性收集了患者报告结局（PRO-CTCAE）数据和生活质量（FACT-L）数据。按照RECIST 1.1标准评估患者的ORR。

结果：

数据分析时，共15 例患者纳入研究并接受治疗，中位年龄为61岁。剂量水平1和2无剂量限制性毒性，剂量水平3（最大剂量）正在扩大队列。在所有患者中，无论因果关系和等级如何，任何剂量下最常见的不良事件包括痤疮样皮疹 (73%)、头痛(55%)、恶心 (45%)、皮肤干燥 (36%)、腹泻(27%) 、疲劳 (27%)、口腔黏膜炎 (27%) 和呕吐(27%)。3级治疗相关不良事件为痤疮样皮疹 (36%)、腹泻 (9%) 和高血压(9%)。无4级或5级不良事件发生，无治疗相关的死亡事件发生。

安全性和疗效分析

结论：

该三联疗法的不良事件注意皮肤毒性，该疗法在EGFR突变转移性 NSCLC 患者中具有良好的初步疗效。目前正在开展II期研究。

参考文献

MA07.04 - Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC

MA07.05 - Phase 1b/2 Study of Combined HER Inhibition in Refractory EGFR-mutated Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)