【Neo解泌】分进合击：cT2b膀胱癌经新辅助免疫联合化疗后完全缓解获得原位膀胱机会的病例解析

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肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是泌尿外科较为常见的一种恶性肿瘤，标准手术方式为根治性膀胱切除术（RC）+盆腔淋巴结清扫术。但由于MIBC偏好远处转移的生物学特性，单纯RC因无法有效清除微小转移病灶，导致复发及转移率高达50%，严重危害患者的生存。新辅助治疗可缩小肿瘤、控制远处转移，提高患者总生存期，是MIBC标准治疗的重要组成部分。近年来，免疫治疗发展迅速，多种免疫检查点抑制剂开启在MIBC新辅助治疗领域的探索，初步临床研究显示其安全、可行，且有疗效上的提升。“Neo解泌”栏目旨在分享泌尿肿瘤医生在膀胱癌新辅助治疗中的临床体悟，增进对于新辅助治疗的经验交流。本期栏目，医脉通邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院刘征教授进行膀胱癌病例分享，并邀请王少刚教授进行点评，以飨读者。

病例提供者

病例信息

病史

男性，59岁。

2021年3月18日，患者因“间断全程无痛性肉眼血尿1年”收入院。

现病史：

➤患者1年前无明显诱因出现全程无痛性肉眼血尿，无腰痛、发热、尿痛等不适。就诊于当地镇卫生院，行B超提示肾结石可能，予以口服药物治疗（具体不详），血尿缓解。1月前患者因再次出现血尿，就诊于当地医院，行B超、CT等相关检查，提示膀胱肿瘤，未行治疗。

➤为求进一步治疗就诊，门诊以“膀胱肿瘤”收入我科。

既往史、个人史、婚育史、家族史：无特殊。

辅助检查

➤2021年3月22日，行腹部磁共振平扫+弥散+灌注。检查诊断提示：膀胱右侧壁及后壁结节及肿块，考虑肿瘤性病变，建议内镜检查；双侧盆壁及腹股沟淋巴结增多；右侧腹股沟疝，疝内容物为部分膀胱及脂肪组织。

➤2022年3月24日，在全麻下行经尿道膀胱病损激光切除术，术后病理报告提示：（膀胱肿物1）低级别尿路上皮乳头状癌伴局灶间质浸润；（膀胱肿物2）低级别尿路上皮乳头癌浸及固有肌层。

图1 患者2021年3月MR

诊断结果

膀胱低级别尿路上皮乳头状癌（cT_2bN₀M₀）。

患者治疗经过

患者自愿参加BGB-A317-2002-IIT临床研究项目，行吉西他滨加顺铂（GC）+替雷利珠单抗新辅助化疗联合免疫治疗。

BGB-A317-2002-IIT研究介绍

BGB-A317-2002-IIT研究是一项全国多中心、开放标签、单臂II期临床试验，计划纳入65例cT₂-T_4aN₀M₀期膀胱尿路上皮癌且耐受顺铂化疗的患者。该研究旨在探索替雷利珠单抗+GC新辅助治疗耐受顺铂的膀胱尿路上皮癌患者的有效性和安全性。研究的主要终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点为病理降期率、无事件生存率、总生存率以及安全性。患者入组后每隔三周进行一次给药，共进行四周期给药，治疗期间对患者进行影像学评估，最后一次新辅助治疗完成的6周内择机进行RC治疗，术后进行常规随访观察。

图2 BGB-A317-2002-IIT研究设计

➤2021年5月25日，行第二周期新辅助治疗后的腹部CT评估。

➤2021年7月25日，患者进行RC术前评估。全腹CT增强+体层成像提示：膀胱术后改变，膀胱右后壁稍增厚，肠系膜部分淋巴结伴钙化。

➤2021年7月26日，MR平扫提示：膀胱术后改变；膀胱后壁稍增厚、毛糙，较前好转；双侧盆壁及腹股沟淋巴结增多，右侧髂血管旁1枚淋巴结稍大，较前相仿。

图3 患者2021年7月MR

➤新辅助治疗4周期后分析：患者病理分级为低级别尿路上皮癌，但分期确定为肌层浸润性，有可能是和病史长有关，故不能排除已有淋巴结微转移。经过4周期药物联合治疗后，影像评估膀胱里未见肿瘤进展表现，膀胱外淋巴结为最大变数，如做完淋巴清扫未见转移，则患者可获得病理CR，可获长期生存，为提高生活质量，建议患者行原位膀胱术。

➤2021年7月28日，在全麻下行机器人辅助全腹腔镜下膀胱根治切除+盆腔淋巴结清扫 +原位膀胱术（ICUD）。手术中未感觉药物治疗增加手术难度，手术时间5小时。

术后病理检测结果

➤本次送检的膀胱经多处取材，镜下呈手术后改变，未见残留肿瘤细胞。

➤送检前列腺及尖端切缘、双侧精囊及输精管断端、左侧盆腔淋巴结9枚。右侧盆腔淋巴结8枚、双侧输尿管残端镜下均未见肿瘤。

➤最终疗效评估为：ypT0N0M0。

图4 患者术后病理检测结果

术后生存随访

患者分别于2021年10月、2022年1月、4月，返院复查全腹CT增强+体层成像，最近的一次影像学检查提示，膀胱切除术后改变，未见肿瘤复发。患者腹压排尿，排尿通畅，白天无尿失禁表现，夜晚上闹钟定时起床排尿能习惯。

病例回顾与分析

病例回顾

患者因“间断全程无痛性肉眼血尿”于2021年3月18日在本院就诊，通过影像和腔内手术最终诊断为膀胱低级别尿路上皮乳头状癌（cT_2bN₀M₀）、左房扩大、右侧腹股沟疝、肝多发囊肿。经临床评估与知情同意，患者进入BGB-A317-2002-IIT研究，行替雷利珠单抗+GC的新辅助免疫联合化疗。经新辅助治疗4个周期后，患者各项指标均符合RC手术指征，根据影像评估为CR，根据患者情况，进行了机器人辅助全腹腔镜下膀胱根治切除+盆腔淋巴结清扫+ICUD。围手术期平稳，感觉在整个治疗期间，新辅助免疫联合化疗方案整体的耐受性和安全性良好，未增加手术风险。患者生存随访1年，未见肿瘤复发，新膀胱能如预期中发挥储尿排尿，功能良好。

图5 患者新辅助治疗历程回顾

病例分析

传统的化疗新辅助治疗对患者获益是确认的，我们预期化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式对患者应该更能获益。如果新辅助治疗患者获得临床完全缓解（cCR），是否还需要做膀胱根治？这个问题是很多医生和患者的疑问。在现有的证据下，目前技术下cCR不等于pCR，故应该还是行全膀胱切除，但是我们应该给这类病人更好的术后生活质量，让患者能够获得实实在在的好处，这样才能更体现联合治疗模式的新辅助治疗的价值。所以，我们对于新辅助治疗获得cCR的患者可以首选原位膀胱术。那么下一个问题来了，联合方案的新辅助治疗会不会增加手术难度和围手术期风险？从BGB-A317-2002-IIT研究目前的入组结果看，联合方案的新辅助治疗没有增加手术难度和围手术风险。

从手术上看，机器人技术的出现使膀胱根治手术这样一个既往出血多风险大的手术趋于精细化发展，最近一项系统回顾结果显示与开放RC相比，RARC术后5年的肿瘤学结果相似¹，并且RARC在减少失血量、输血率及并发症发生率方面具有优势。本次手术完成原位膀胱重建在腹腔内完成，避免了肠道等脏器长时间暴露体外，对肠道所处微环境的影响大大减小，有助于患者术后肠道功能的快速恢复，减少肠道再次黏连问题。

总结本例治疗过程，采用替雷利珠单抗联合GC的新辅助治疗方案达到cCR时，给患者提供机器人辅助完全腹腔镜下原位膀胱术的选择，最后获得pCR的结果，手术难度没有增加，术后瘤控好，新膀胱功能良好。

点评专家

王少刚教授：临床肿瘤学最终追求的疗效指标是长期生存，但由于局限期的患者生存时间较长，如无事件生存（EFS）和pCR这样的替代终点指标应运而生。已有BLASST-1研究结果表明：新辅助化疗联合免疫治疗后pCR可达到49%，证实了新辅助化疗联合免疫治疗的疗效显著²。另外，pCR早期获取，更有助于我们了解药物的疗效情况，指导研究的进一步进行。II期BGB-A317-204研究中，替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的完全缓解率达到了10%，占有效患者的40%，这也说明替雷利珠单抗有潜力在更早期的患者中获得更好的pCR率³。BGB-A317-2002-IIT研究的中期分析结果也说明了这一点，传统GC方案的pCR率为24%，而本研究中GC联合替雷利珠单抗的pCR率达到了54.5%⁴。本例患者在治疗期间用到的免疫抑制剂为国内首个获批尿路上皮癌PD-1抑制剂——替雷利珠单抗。替雷利珠单抗联合GC化疗新辅助治疗显示了突出的疗效、良好的安全性，加之ICUD，相信能更好的帮助膀胱癌患者回归正常生活。

编者手札

近年来，随着药物研发的加速，免疫治疗已经为膀胱癌患者带来了明确的生存获益，将这些新型药物应用到新辅助治疗中已是泌尿肿瘤最值得关注的进展方向之一。目前，有多项化疗联合免疫的研究在开展中，前期的研究数据证实了其疗效优异。上述这份病例也指出，替雷利珠单抗联合GC能够改善患者的生活质量，相信在未来，替雷利珠单抗能为越来越多的MIBC患者带来新的曙光！

参考文献：

1.Yuh B, Wilson T, Bochner B, et al. Systematic review and cumulative analysis of oncologic and functional outcomes after robot-assisted radical cystectomy. Eur Urol. 2015 Mar;67(3):402-22. doi: 10.1016/j.eururo.2014.12.008. Epub 2015 Jan 2. PMID: 25560797.

2.Gupta S,  Sonpavde G, Christopher J, et al. Results from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in muscle invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy. Journal of Clinical Oncology 2020 38:6_suppl, 439-439.

3.Ye DW，Liu JY，Zhou AP，et al. First report of efficacy and safety from a phase 2 trial of tislelizumab, an Anti-PD-1 antibody, for the treatment of PD-L1+ locally advanced or metastatic urothelial carcinoma in Asian patients[J].ESMO 2019,abstract 920P.

4.Interim results from a multicenter clinical study of tislelizumab combined with gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant therapy for patients with cT2-T4aN0M0 MIBC. 2022 ASCO abstract 4580.