弥题星解丨朱军、郭晔教授：Pola三大攻淋利器（一）——MMAE旁观者效应为突破DLBCL异质性奠定机制基础

导读

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

含利妥昔单抗的标准免疫化疗通常对DLBCL患者有效，但是由于DLBCL病理机制存在「高度异质性」，患者的临床表现、治疗和长期转归存在很大差异，近半数患者不能通过标准R-CHOP治疗获得治愈，难逃复发难治的“命运”。然而治疗目标为治愈的DLBCL，到底该如何继续增效，进而使更多患者能够实现治愈呢？近年来ADC药物研究愈发火热，研发中最常采用的细胞毒载药MMAE还有哪些秘密呢？

星解专家

拨开「高度异质性」弥雾，识淋巴瘤庐山真面目

淋巴瘤是由淋巴细胞恶性转化所致的一组异质性的恶性血液肿瘤，与其他无法看见和触摸到的血液肿瘤相比，淋巴瘤存在肿瘤占位，是可触及的“实体瘤”。根据2022年WHO分类，目前已知淋巴瘤超过100种病理类型。从B细胞的分化发育阶段来看，淋巴细胞分化成熟的过程十分复杂，在分化成熟过程中的各个阶段均可能发生肿瘤。

图1 B细胞的发育分化示意图

DLBCL是来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，除了淋巴结，经常累及结外部位（包括肾脏、肾上腺、脑、骨骼和其他软组织）。从形态学看，DLBCL-NOS（Not Otherwise Specified，非特指型）是我国最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型（占50.18%）^[1]，即不能归入已知任何特殊亚型或独立疾病实体的大B细胞淋巴瘤，并且DLBCL特殊亚型多达十几种，体现了DLBCL的高度异质性。近年来基因组及转录组测序等检测技术的发展，促进了人们对DLBCL异质性的深入了解，但即使目前最新的“LymphGen 7分型”，仍有超过1/3的患者无法归类^[2]。

图2 美国国家癌症研究中心“LymphGen 7分型”及总人群患病率

作为侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈，是一组可以治愈的淋巴瘤。然而，正因DLBCL的高度异质性，不同患者对标准疗法的效果大相径庭，例如非生发中心B细胞样（non-GCB亚型）患者比GCB型的预后显著劣于预后更差；同样为GCB亚型（如：EZB和ST2）或ABC亚型（如：MCD和BN2）的患者，由于基因亚型的不同，患者的预后也存在显著差异^[3]。目前全球尚无公认能归类所有DLBCL的分子分型方式及标准治疗手段，那么如何在当前标准治疗50%~60%治愈率的基础上更进一步？亟待趋于精准的研究和更加广泛有效药物为DLBCL的治疗注入动力。

“魔法子弹”已出膛，打破异质性窘境

随着研究者对机制的深入了解和技术的迭代升级，被誉为「魔法子弹」的抗体药物偶联物（ADC）已经成为新型抗肿瘤药物中冉冉升起的新星。ADC从结构原则上看大体相似，由靶向性的单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子结合而成，药物通过抗体特异性靶向作用与肿瘤细胞表面的抗原结合，被细胞内吞/内化，在溶酶体内细胞毒性有效载荷通过酶或化学介导的作用被释放，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡^[4,5]。

而究其临床治疗表现，ADC药物间却因诸多药物构建技术的差别而各有千秋，如有效载荷是否具有“旁观者效应”，即是ADC药学机制中的一项重要考量。

图3 ADC作用机制

当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，可诱导“旁观者效应”（bystander killing effect）以增强ADC的功效。“旁观者效应”，即具有细胞渗透性的有效载荷从表达靶抗原的细胞内扩散至邻近细胞中发挥细胞毒性作用，无论邻近细胞靶抗原表达情况如何^[4,5]，因此打破了肿瘤异质性的窘境。

图4 旁观者效应

目前旁观者效应在实体瘤、尤其乳腺癌中的研究较多，以靶向HER2的ADC Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）和靶向TROP-2的ADC Sacituzumab govitecan（IMMU-132）为代表，超越了靶向药物围绕传统分子分型进行治疗的局限性，无论患者分型、相应靶点表达水平高低，均取得了突破性的疗效数据，这离不开可发挥“旁观者效应”的有效载荷，这些ADCs的问世有望改写未来乳腺癌的传统治疗模式。

第三代ADC Pola，让子弹再飞一会儿

在血液肿瘤中，ADC也在不断更新迭代，靶向CD79b的ADC Pola是目前唯一在淋巴瘤中获批的第三代ADC，其搭载的细胞毒性药物是ADC研发中最常用的载荷药物-单甲基奥瑞他汀E（MMAE），由于游离的MMAE表面呈电中性且通过可裂解型连接子释放，可以更容易地穿过细胞膜发挥旁观者效应。

相较于一、二代ADC，Pola的治疗窗不断扩大，包括剂量限制性毒性（DLT）上限的不断提高，以及起效的剂量水平可以更低，发挥“旁观者效应”的载荷药物能重复、持续性地对肿瘤细胞进行杀伤是治疗窗扩大的潜在机制之一。Pola的药代动力学数据显示，游离态MMAE浓度最高时不超过结合态的1/100，半衰期也均短于结合态ADC药物和游离态的抗体；在1.8或2.4mg/kg治疗剂量下周期性注射后游离态MMAE血浆浓度在第一周期达峰，第3和第6周期浓度持续明显降低，提示无血浆蓄积，且对临床安全性也无显著性影响，提示Pola在Ⅱ期和/或Ⅲ期临床试验无需监测游离MMAE^[6]。

总结起来，Pola的旁观者效应不但在解决DLBCL高度异质性问题上发挥重要角色，在维持可控的安全性和增强疗效之间也做到了尽可能地平衡。

GO29365研究：延长生存、加深缓解，Pola-BR方案可兼得

在临床疗效上，Pola-BR组较BR组显著改善R/R DLBCL患者PFS、OS、CR率近3倍，降低高达58%的死亡风险^[7]。在既往接受过中位治疗线数≥3L的R/R DLBCL患者中，Pola-BR与全球已上市的4款CAR-T产品的CR率（范围40%~58%）相似或更高（非头对头对比）。基于上述GO29365研究结果，Pola已于2019年6月已被美国FDA加速获批用于治疗R/R DLBCL，成为全球首个获批用于治疗DLBCL的ADC。

图5 GO29365研究结果

*BR:苯达莫司汀联合利妥昔单抗；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；CR：完全缓解

POLARIX研究：Pola-R-CHP方案有望提升DLBCL一线治愈率

纵观长达25年的R-CHOP+X探索史，诸多新型靶向药物在追寻更高治愈率的路途中惨遭失败。振奋人心的是，在保证安全性的基础上，POLARIX研究^[8]证实Pola-R-CHP方案优于R-CHOP标准治疗方案，该研究也是首次在国际Ⅲ期对照研究中超越经典R-CHOP方案的探索。今年EHA/ASCO更新的POLARIX研究亚洲亚组分析^[9]显示，中位随访24.2个月，Pola-R-CHP组的PFS优于R-CHOP，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低36%（HR 0.64；95%CI 0.40-1.03），与全球人群的PFS获益相当。这一亮眼数据无疑再次折射出“北极星”无法掩盖的光芒，同时增加了淋巴瘤领域通过“魔法子弹”克服淋巴瘤异质性的信心。

图6 POLARIX研究亚洲人群结果

星解语录

北京大学肿瘤医院 朱军教授：

由于DLBCL临床和遗传学的高度异质性，不同患者对于标准治疗的反应存在明显差异。Pola是抗CD79b单抗与MMAE偶联的ADC，CD79b抗原广泛表达在B淋巴细胞表面并介导抗体的迅速内吞，其有效载荷药物MMAE表面呈电中性且通过可裂解型连接子释放，通过旁观者效应可继续进入临近肿瘤细胞，达到重复、持续性地对肿瘤细胞进行杀伤的作用，这让我们看到了攻克肿瘤异质性的曙光。目前Pola在初治和R/R DLBCL患者中均展现出显著的生存获益，希望在不久的将来，Pola能成为中国DLBCL患者可及的治疗选择，为更多中国患者带来更多获益。

同济大学附属东方医院 郭晔教授:

ADC的起源可追溯到20世纪初，德国Paul Ehrlich首次提出通过靶向剂选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤的概念。比靶向更有力，比化疗更精准是每个ADC药物所追求的理想，在过去的十余年中，ADCs已经通过选择优化细胞毒性药物、抗体工程技术和生物偶联技术得到了改进。在实体瘤中，靶向HER2和TROP-2的ADC均取得了突破性的疗效数据，有望改写未来乳腺癌的传统治疗模式；在淋巴瘤中，靶向CD79b的ADC Pola凭借其在GO29365研究和POLARIX研究中的出色表现，树立了DLBCL治疗的新标杆。希望未来能有更多的ADC获得成功，让魔法子弹更加精准高效。

「魔法子弹」Pola助推DLBCL治疗站上新高度，MMAE、CD79b靶点、可裂解型连接子三大攻淋利器背后的奥秘轮番登场，下期即将揭开CD79b的神秘面纱，不见不散！

朱军  教授

北京大学肿瘤医院 党委书记

大内科主任，淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

CSCO淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会常务委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

郭晔 教授

主任医师，博士生导师

同济大学附属东方医院

肿瘤医学部副主任兼一期临床中心主任

中国临床肿瘤学会副秘书长

中国临床肿瘤学会头颈部肿瘤专业委员会主委

中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

参考文献：

1.李小秋, 李甘地, 高子芬等,. 中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析[J]. 诊断学理论与实践, 2012, 11(02): 111-115.

2.Wright GW, Huang DW, Phelan JD, et al. A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551-568.e14.

3.Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(15):1396-1407. 

4. Jin Y, Schladetsch MA, Huang X, Balunas MJ, Wiemer AJ. Stepping forward in antibody-drug conjugate development. Pharmacol Ther. 2022;229:107917. 

5. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22

6.Li C, Zhang C, Li Z, et al. Clinical pharmacology of vc-MMAE antibody-drug conjugates in cancer patients: learning from eight first-in-human Phase 1 studies. MAbs. 2020;12(1):1699768. 

7.Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(2):155-165.

8.Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. 

9.Yuqin Song, et al. 2022ASCO Abstract #7558; 2022EHA P1192.