胡鹏教授：药物诱导的自身免疫性肝损伤——诊治进展

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2022年8月11-13日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛”在安徽省合肥市以线上线下相结合的形式召开。大会上，来自重庆医科大学附属第二医院的胡鹏教授就“药物诱导的自身免疫性肝损伤”这一专题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行了汇总，现呈现如下。

一、药物性肝损伤（DILI）与药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH）

中国大陆关于DILI的流行病学调查显示，其发病率有逐年升高趋势。经典的DILI临床分型分为以下3型：肝细胞型（R值≥5）、胆汁淤积型（R值≤2）和混合型（2<R<5）。此外，基于损伤的靶细胞，DILI的最新分类分为肝细胞损伤型、胆管细胞损伤型和血管/肝窦上皮细胞损伤型。新增的第三型主要指药物引起的肝窦阻塞综合征（SOS）和特发性非肝硬化性门脉高压（INCPH）。

DILI的诊断流程主要是：①根据肝功能异常情况确定肝损伤类型；②搜索相关药物的肝损伤信息，包括草药和膳食添加剂、非处方药等；③排除其他疾病引起的肝损伤：主要包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道疾病、酒精等因素；④使用RUCAM量表评估药物与肝损伤的关系。

自身免疫性肝炎（AlH）是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病，可由多种原因诱发或触发，药物是其中诱因之一。DILI也可有异常免疫应答的参与，药物可引起固有免疫和适应性免疫激活，诱导免疫性肝损伤。从临床表现上， AlH与DILI两者都可表现为肝功能异常，自身抗体阳性；从病理上，两者均可表现为界面炎、点状坏死、汇管区炎症；在诊断上有许多灰区，并且难以鉴别。

近年来，随着新药研发和应用的日新月异，人们对于DILI与DI-AIH的认知逐渐加深。AIH患者中约9%是由药物诱导的；DILI患者中1%-6%为DI-AIH。

二、可导致DI-AIH的药物

已报道的可导致DI-AIH的药物包括：替尼酸（Tienilic Acid）、酚丁、甲基多巴、双肼屈嗪、米诺环素、呋喃妥因、氯苯酰吲酸（Clometacine）、丙硫氧嘧啶、双氯芬酸、异烟肼、英夫利西单抗、干扰素-α、干扰素-β、非诺贝特、他汀类药物、依那西普、阿达木单抗、吲哚美辛、美洛昔康、特比萘芬、伊马替尼、托莫西汀、匹莫林、苯丙香豆素、强力霉素、石蚕属植物（Germander）、海巴戟（Morinda Citrifolia）等。

美国FDA警示部分获批的药物可诱发免疫介导的损伤，诸如米诺环素、呋喃妥因、干扰素-β、英夫利西单抗、美曲普汀、伊匹木单抗（lpilimumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）具有肝毒性，可诱发AIH或免疫介导的AIH样肝炎。

三、DI-AIH可能的发病机制

1. 半抗原学说

首先药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物-蛋白质复合体，在某些具有遗传倾向的人群中，由于“免疫耐受”机制相对缺乏或消失，这些药物-蛋白复合体在免疫系统中作为新的抗原，经抗原提呈细胞（APC）吞噬、分解后生成新的肽段并通过主要组织相溶性复合体（MHC-Ⅱ）表达于APC表面。

进一步被CD4+T细胞识别，并刺激其产生细胞因子如TNF-a、IL-6等介导局部作用，进而激活效应细胞的CD8+T细胞，产生细胞毒性反应，通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡。

2. 危险示意学说

药物-蛋白复合物被APC呈递给T细胞（信号1）；这一结合可同时上调T细胞和APC上的一些共刺激分子，如T细胞上CD28与APC细胞上B7的表达（信号2）。只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号3）时，APC受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生。

此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。

3. 药理相互作用的学说

部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应。药物直接与MHC分子连接形成药物-MHC复合物，再与（T细胞抗原受体）TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR的激活并发生免疫反应。

由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似，因而称药理相互作用学说。

四、组织病理学特征

DILI的病理组织学改变无特征性，可出现细胞坏死（点灶状坏死甚至桥接坏死）、细胞肿胀、嗜酸性变、脂肪变性、气球样变、胆汁淤积、炎性细胞浸润等。

DI-AIH与AIH具有类似的组织学特征，都可以出现界面炎，玫瑰花瓣形成，汇管区炎症，均可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润，且都可出现点状坏死、桥接坏死，程度不等的纤维化。

与DILI相比，因DI-AIH由药物诱导形成，故其具有DILI的部分组织学特点，如脂肪性肝炎、胆汁淤积、中性粒细胞浸润，少数病例可出现非干酪性肉芽肿，但DI-AlH的肝小叶炎症程度更重，胆管增生现象更常见，肝组织以点状坏死多见，一般无伸入现象。

与DILI及DI-AIH相比，AIH一般无胆管损害、脂肪变及非干酪性肉芽肿等病变，肝组织损伤以桥接坏死多见，纤维化程度更重，DILI肝内胆汁淤积和汇管区中性粒细胞浸润发生率较高，AIH肝组织浆细胞、淋巴细胞浸润及玫瑰花环样结构发生率较高。

五、临床特征

DILI、DI-AlH、AlH均为老年人及女性更易发病。DILI、DI-AIH、AIH患者与其他肝病患者相比，疾病早期均多无特异的临床症状，部分患者仅有肝脏生化检查指标异常，常在体检或其他疾病检查中发现。部分患者可出现乏力、纳差、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、肝区胀痛等消化道症状，胆红素升高明显者可出现皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒等。少数DILI、DI-AIH、AIH患者可出现发热、皮疹、关节炎、关节痛等肝外表现，常可为临床诊断提供线索。

DILI、DI-AIH、AIH三者的临床表现具有各自的特点：

• 与AIH相比，DILI和DI-AIH更多的是急性起病，接触药物的时间可能决定肝毒性的严重程度。而AIH常隐匿发生，一般表现为慢性肝病。

• AIH患者肝硬化的发病率要高于DI-AIH患者。

• 与呋喃妥因相关的DI-AlH的纤维化分期更高，在终止免疫抑制治疗后复发的风险更低。

• 慢性DILI在临床上可表现为非酒精性脂肪性肝病、肝脏结节性再生性增生、紫癜样肝病、消失性胆管综合征、肝硬化等，这些也往往给临床诊断DILI提供思路。

六、诊断与鉴别诊断

DI-AlH和AlH的鉴别需要基于详细的病史、生化学特征、病理学特征做出综合判断。在可用于诊断和鉴别诊断的特异性的生物标记物被发现前，对伴随自身免疫特征的肝损伤患者进行长期随访，以明确激素或免疫抑制治疗后的反应和撤药后是否复发，是区分特发性AIH和DI-AIH并最终建立正确诊断的关键。

图1  DI-AlH和AlH的鉴别诊断

七、治疗

对于DI-AIH的治疗，主要分为以下几点：

• 最重要的治疗是停用一切可疑药物。

• 若停用可疑药物后患者肝功能持续恶化，或表现为急性重症肝损伤，可考虑用激素治疗，剂量为0.5-1mg/kg/d，激素治疗前应先进行肝组织学检查，但激素治疗的疗程尚无循证医学证据支持。

• DI-AIH患者的肝功能大多在18个月左右基本恢复正常。与经典的AIH患者相比，DI-AIH患者停用激素后，大多无反弹，而AlH患者则反弹率明显较高。

• 近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗领域的广泛应用，免疫检查点抑制剂相关肝损伤越来越常见。对于ICI相关肝损达到3-4级者，需要及时启动糖皮质激素治疗，严重者需要联合应用免疫抑制剂，并停用ICI。

胡鹏 教授

• 教授、主任医师、博士生导师

• 重庆医科大学附属第二医院副院长

• 感染性疾病分子生物学教育部重点实验室副主任

• 重庆医科大学病毒性肝炎研究所副所长

• 中华医学会肝病学分会常委

• 中华医学会感染病学分会委员

• 重庆市医学会肝病学专业委员会主任委员

• 中华预防医学会感染性疾病防控分会委员

• 中国医师协会内科医师分会委员

• 第五届“中国医师奖”获得者

• 《中华肝脏病杂志》副总编辑

• 重庆英才.创新领军人才，重庆市学术技术带头人，重庆市医学领军人才

• 中国政府赴巴勒斯坦抗疫医疗专家团团长