WCLC 2022｜ALK阳性NSCLC患者的后续治疗探索及耐药机制研究

2022年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2022年8月6日至9日以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有多项重磅研究结果公布并进而影响临床实践的更新。在非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗领域，间变性淋巴瘤激酶（ALK）是重要的靶点之一，ALK突变也被誉为“钻石突变”。本次大会中，两项研究针对ALK阳性NSCLC患者的后续治疗及耐药机制进行了探索，医脉通编辑整理如下。

阿来替尼治疗进展后，布格替尼的综合疗效和安全性分析¹

研究背景

阿来替尼是ALK阳性NSCLC患者的标准治疗选择。然而，部分患者会在阿来替尼用药后发生疾病进展，虽然此类患者可能从后续的ALK抑制剂治疗中获益，但鲜有研究对阿来替尼治疗进展后NSCLC患者应用ALK抑制剂的情况进行评估。两项II期试验ALTA-2和J-ALTA，对ALK阳性NSCLC患者疾病进展后应用布格替尼的综合疗效和安全性进行了评估，研究者在此分析了这两项试验的研究结果。

研究方法

ALTA-2（NCT03535740）和J-ALTA（NCT03410108）是对晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的开放标签、单臂、多中心研究。ALTA-2试验纳入阿来替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者，J-ALTA试验的主要队列纳入经阿来替尼治疗后疾病发生进展的日本NSCLC患者，两项研究均允许患者存在既往克唑替尼治疗史和稳定或无症状的脑转移。两项研究中的患者均接受口服布格替尼180 mg，qd的治疗，治疗持续7天，之后患者接受口服布格替尼90 mg，qd的治疗。ALTA-2试验和J-ALTA试验主要队列的主要研究终点均为经盲法独立审查委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。两项研究的研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

研究分析共包括133例患者（ALTA-2试验，n=86；J-ALTA主要队列，n=47），中位随访时间为11.1个月（数据截止日期：ALTA-2试验，2020年9月30日；J-ALTA试验，2020年1月22日），34例（25.6%）患者正在接受治疗。患者的中位年龄为54岁，49.6%的患者存在基线脑转移，98.5%的患者在研究开始时存在IV期疾病。在既往ALK抑制剂的使用情况上，57.9%的患者仅接受阿来替尼治疗，42.1%的患者接受克唑替尼和阿来替尼的治疗；30.8%的患者曾接受化疗，18.0%的患者曾接受所有的3种治疗。72.2%的患者在既往阿来替尼的治疗中实现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。其他基线信息如表1所示。

表1 患者基线信息

如表2所示，经布格替尼治疗后，患者ORR为30.8%（95%CI，23.1%-39.4%），其中1例CR，40例PR，患者的中位DOR为9.2个月（95%CI，5.5-NE）。对于经BIRC评估的基线脑转移患者，BICR确认的颅内ORR为13.6%（95%CI，6.4%-24.3%），其中6例CR，3例PR。

表2 患者的治疗获益情况

BIRC评估的中位PFS为5.2个月（95%CI，3.7-7.3），PFS表现情况如图2所示，中位OS未达到。

图2 患者的PFS表现

安全性分析显示，66.2%的患者发生≥3级治疗期间的不良事件，最常见的是血清肌酸磷酸激酶升高（11.3%）、高血压（10.5%）、脂肪酶升高（7.5%）和肺炎（5.3%）。8例（6.0%）患者发生任何级别的间质性肺病/肺炎，其中2例（1.5%）为早发性。12%的患者因不良事件而停药。

研究结论

对于ALTA-2和J-ALTA试验中阿来替尼等ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性ALK+ NSCLC患者，综合分析表明布格替尼显示出临床获益。安全性结果与布格替尼已知的分析一致，未观察到新的安全性信号。

ALK阳性NSCLC的进展模式、耐药机制及后续治疗²

研究背景

在真实世界中，ALK阳性NSCLC患者的进展模式、耐药机制和后续治疗的数据很有限。

研究方法

研究者所在的中心回顾性地收集了二代ALK-TKIs治疗失败的患者数据，其中一线阿来替尼治疗后疾病发生进展的患者被纳入队列1（n=20），克唑替尼序贯二代ALK-TKIs治疗后疾病发生进展的患者纳入队列2（n=52）。

研究结果

队列1中出现中枢神经系统（CNS）进展（15% vs. 57.7%，p=0.001）和症状性CNS进展的患者比例（5% vs. 32.7%，p=0.016）远低于一线接受克唑替尼治疗的患者。第二代ALK-TKIs的主要耐药机制是ALK激酶结构域的耐药突变（24/43，55.8%），特别是G1202R（15/43，34.9%）。另外，MET扩增、BRAF融合、BRAF V600E突变、KRAS扩增、KRAS突变和鳞癌转化也可能是出现耐药的原因。后续的ALK-TKIs在ALK二次突变患者（排除ALK复合突变患者）中的疗效优于无ALK二次突变的患者（242d vs. 75d，p=0.05, HR=0.46, 95%CI：0.18-1.2）。多个ALK-TKIs治疗后出现的ALK复合突变是洛拉替尼耐药的主要机制。部分既往接受ALK-TKI治疗后未行二次活检的患者对随后的ALK-TKIs治疗反应较差，对此类患者多线治疗后的活检结果表明，患者可能在初次ALK-TKI的治疗过程中已经产生耐药。对于无ALK耐药性突变的患者，所有人群中的57.2%和已故人群中的51.8%接受了至少一线的化疗，且化疗获得了比ALK-TKIs更优的PFS（中位PFS为168d vs. 75d，p=0.035，HR=0.47，95%CI：0.19-1.2）。

研究结论

与一线克唑替尼治疗相比，接受一线阿来替尼治疗的患者CNS和症状性CNS进展的可能性更小。在第二代ALK-TKIs的时代，应该高度重视二次活检，二次活检可能有利于临床方案的选择和后续治疗效果的评估。患者不应该失去化疗的机会，化疗仍然是一个重要的治疗策略，特别是对靶向治疗不敏感的患者。

参考文献

1. MA13.03 - Integrated Efficacy and Safety of Brigatinib Following Alectinib Treatment in the ALTA-2 and J-ALTA Studies.

2. EP08.02-009 - Progression Pattern, Resistance Mechanism and Subsequent Therapy for ALK Positive NSCLC in the Era of Second—Generation ALK—TKIs.