6个问题，厘清“肝源性糖尿病”

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引言：近年来随着大众生活方式的改变，酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝患者越来越多，继而导致肝源性糖尿病患者的数量不断增加。肝源性糖尿病于1906年被Naunyn等学者提出，1947年由Megyesi等命名。

问题一：什么是肝源性糖尿病？

肝脏是摄取、储存、合成与代谢葡萄糖的主要场所，在机体糖代谢中起着重要的作用，它主要通过肝糖原的合成和分解来调节机体的血糖水平，使血糖维持在正常范围之内。当疾病因素对肝脏功能造成损害时，糖代谢也会受到影响，特别是肝糖原的正常合成与释放，继而引起胰岛素抵抗等，出现糖尿病。

肝源性糖尿病（HD）主要指除NAFLD以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病，如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病导致的肝硬化，这些患者先有肝硬化，后有糖尿病。

图1 肝源性糖尿病的发病机制

问题二：肝源性糖尿病患者的临床特征

HD患者往往没有明显的“三多一少”症状，主要表现为纳差、乏力、腹胀、脾大、黄疸、腹水等慢性肝病症状。有些肝源性糖尿病人虽然有口渴、多尿症状，常被归结为是使用利尿剂所致，这种情况多见于肝硬化腹水患者。

另外，HD患者糖代谢紊乱的特点是空腹血糖正常或偏低，而餐后血糖显著升高。这是因为肝脏病变对糖代谢的影响具有双向性。

当肝脏发生弥漫性病变时，一方面，由于患者肝脏内糖原储备不足以及肝脏对胰岛素的灭活减少（注：正常情况下，大约 50% 的胰岛素在肝脏被灭活），因此，空腹状态下容易发生低血糖；另一方面，由于肝功能下降，进食后，由于肝糖原的合成能力不足而导致餐后血糖升高。

问题三：肝源性糖尿病的诊断与鉴别

1. 在糖尿病发病之前有明确的肝病史，有时与肝病同时发生；

2. 有肝功能异常的实验室检查及影像学检查的证据；

3. 血糖化验结果符合糖尿病诊断标准：空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L 和/或餐后 2 小时血糖 ≥ 11.1 mmol/L；

4. 血糖结果的好转或恶化与肝功能的改变呈正相关；

5. 既往无糖尿病史及糖尿病家族史，无妊娠、应激及药物因素（如糖皮质激素、利尿剂、降压药、避孕药）等引起的糖代谢紊乱；

6. 排除原发性糖尿病（尤其是 2 型糖尿病）以及垂体、肾上腺、甲状腺等疾病所引起的继发性糖尿病。

对伴有血糖升高 （尤其是餐后血糖升高） 的慢性肝病患者，应注意鉴别它们究竟是HD，还是原发性糖尿病，这对于评估疾病的预后、指导疾病的治疗非常重要。

临床上区分T2DM和HD，主要根据：

1. 糖代谢异常与肝硬化的先后关系；

2. 患者是否存在 2 型糖尿病的危险因素；

3. 是否具备空腹低血糖与餐后高血糖的临床特点；

4. 最重要的一点，肝源性糖尿病随着肝病病情的好转或痊愈，患者的血糖水平可随之降低或完全恢复正常。

问题四：血糖控制目标及管理

肝硬化合并糖尿病患者，特别是HD患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。对于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目标与无肝硬化的患者相同，建议遵循当前的T2DM管理指南。肝功能损伤的肝硬化患者预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件，这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5~11.0mmol/L之间，特别是接受胰岛素治疗期间（表1）。过度提高胰岛素剂量会增加低血糖风险，注射速效胰岛素的失代偿期肝硬化患者更容易出现餐后迟发低血糖现象，需要密切监测。

表1 肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标

鉴于年龄≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。2021年ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准”建议，对伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA1c目标可以设定为<8.0%，FPG和餐前血糖为5.0~8.3 mmol/L，血压<140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类）。这一标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。

由于肝硬化患者糖尿病和糖耐量减低的比例显著高于普通人群，应该加强对该人群进行糖尿病的筛查和管理，并根据患者的具体情况确定血糖管理目标，根据肝功能选择降糖药物。具体流程见图2。

图2 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理流程图

问题五：肝源性糖尿病的药物选择

降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。

➤通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。

➤肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。

➤肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。

➤低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药物还具有肝毒性。

当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表3。

表3 根据肝功能选择降糖药物的基本原则

知识拓展：

1.二甲双胍

➤二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者肝细胞癌（HCC）的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者；

➤肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。

2.吡格列酮

➤吡格列酮可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者，需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等不良反应。

3. 磺脲类

➤磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。

4.格列奈类药物

➤肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈；

➤肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈；

➤肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。

5.二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

➤利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量；

➤西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者；

➤维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。

6.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

➤SGLT2i的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2i或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。

7. 阿卡波糖

➤阿卡波糖可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，重度肝功能损伤者应避免使用阿卡波糖。

8.胰高糖素样肽-1受体激动剂

➤利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物;

➤不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。

9.胰岛素

➤胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度。

问题六：肝源性糖尿病的综合治疗

T2DM患者需要通过糖尿病饮食和增加运动等措施加强药物的治疗效果，但肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向，因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。

➤对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天1.2~1.5 g/kg理想体质量）以便在减重过程中维持瘦体质量。

➤合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，通过夜间加餐缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成，并避免饥饿状态。

➤T2DM患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降压药物等，以防治心血管疾病及其并发症，这些针对代谢综合征组分的药物种类和剂量的选择同样需要综合考虑肝硬化患者的病因、肝脏功能和年龄等因素。目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。

参考资料：中国医药生物技术协会慢病管理分会.肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识[J].中华糖尿病杂志,2022,14(8):749-763.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20220624-00291.