HEMA视点丨王吉刚教授：疗效确切，可及性高，HSCT在DLBCL治疗地位举足轻重

为进一步促进东北及辽宁的血液学学术交流，展示近年来国际和国内的新进展和新技术，2022年辽宁省医学会血液病年会及中华医学会血液分会淋巴浆细胞疾病高峰论坛于近日举办。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型，约30-40%的患者经一线标准治疗后复发或难治，如何提高复发/难治DLBCL患者的疗效仍是临床实践中颇具挑战的问题。造血干细胞移植（HSCT）是DLBCL的重要治疗手段，自应用以来拯救了无数患者的生命。医脉通特邀北部战区总医院王吉刚教授，分享HSCT在DLBCL领域的研究进展，为血液科同道提供帮助。

医脉通：HSCT是复发/难治DLBCL的重要治疗手段，其中ASCT在临床应用更为广泛。请您谈谈适合ASCT的DLBCL患者类型，以及如何提高ASCT的疗效呢？

王吉刚教授：自体造血干细胞移植（ASCT）在临床上主要被应用于年轻高危DLBCL患者的一线巩固治疗手段以及复发/难治DLBCL标准的解救性治疗手段。高危DLBCL患者往往对常规强度的化疗并不是特别敏感，或者常规强度化疗很难达到深度缓解，因此使用强度更大的ASCT能够帮助这部分患者获得更加深度的缓解以及更长的生存。而对于复发/难治的DLBCL患者，其预后往往不是特别乐观。若患者经过二线诱导治疗获得缓解，之后再序贯进行ASCT，有可能使患者疾病再次获得临床控制和延长生存，乃至有望实现临床治愈。

提高ASCT疗效的策略主要为以下两种：

（1）ASCT的本质是干细胞支持下的超大剂量化疗，所以通过预处理方案的优化与改良可提升ASCT的疗效。理想的预处理方案要求最大程度杀伤肿瘤细胞的同时尽量降低预处理的相关毒性。因以全身照射（TBI）为基础的预处理方案具有更多近期和远期毒性，临床上不含TBI的联合化疗预处理方案更为常用。有研究者比较了BEAM方案（卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑）、BEAC方案（卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋环磷酰胺）、CBV方案（环磷酰胺＋依托泊苷＋卡莫司汀）及TBI+环磷酰胺（Cy）等淋巴瘤常用预处理方案，结果发现BEAM方案的8年总生存期（OS）达到58%，高于其他方案，因此BEAM成为目前淋巴瘤ASCT最经典的预处理方案。

①由于卡莫司汀相关肺毒性问题，且某些地域该药不可及，已有多项临床研究尝试用苯达莫司汀替代BEAM方案中的卡莫司汀(即BeEAM方案)进行预处理，研究显示BeEAM方案作为淋巴瘤预处理方案安全有效、不影响造血重建，可改善患者的预后。

②原发性或继发性中枢神经系统DLBCL患者的预处理方案宜选择血脑屏障透过性良好的药物进行高效组合，比如选择含塞替哌的预处理方案。

（2）ASCT与新型单抗、抗体偶联药物及细胞免疫治疗等新药和新疗法的高效联合，可进一步提升疗效。尽管新药及新兴疗法不断涌现，但ASCT在DLBCL的地位仍不可撼动，新药及新疗法给ASCT赋予更多潜能。临床上存在部分难治性以及早期复发的DLBCL患者，这部分患者往往对化疗并不是特别敏感，即使进行了挽救治疗，生存预后仍然不容乐观，并且这类患者单纯ASCT疗效也并不理想。对于这部分患者，在传统的二线挽救化疗方案的基础上联合一些新型靶向药物或细胞治疗，有望提高该类患者的缓解率，使得该部分患者获得接受ASCT的机会以进一步提升疗效。针对复发/难治DLBCL的治疗，在细胞免疫治疗方面也有一些最新探索。CAR-T细胞疗法目前同样是难治性DLBCL的重要治疗手段。目前多项研究结果显示，ASCT联合新型CAR-T细胞疗法有望进一步改善复发/难治DLBCL的生存，未来这种新型的组合方式仍有许多值得探索的空间。

医脉通：近年来复发/难治DLBCL领域新药及新兴疗法不断涌现， 维泊妥珠单抗（Pola）等新药有望为HSCT赋予更多潜能。您如何看待Pola+BR作为ASCT前的挽救治疗方案？

王吉刚教授：对于复发/难治DLBCL患者如何在移植前选择高效的挽救治疗方案，以尽可能降低患者的肿瘤负荷、提升缓解深度是探索的重要方向。基于维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（Pola+BR）相关研究所表现出的疗效与安全性，我认为该方案可以作为ASCT前的挽救治疗方案。

一项全球Ib/II期临床试验（GO29365）结果显示，与BR相比，Pola+BR可显著提高不适合移植的复发/难治DLBCL患者的完全缓解（CR）率，并降低了58%的死亡风险。鉴于该临床研究显示复发/难治DLBCL患者对Pola+BR方案的较高治疗反应率，目前一项正在进行的II期、多中心、开放标签的研究，旨在评估Pola+BR在适合移植复发/难治DLBCL中的疗效和安全性（NCT04535102），预计2024年可有初步结果，我们对该临床研究结果充满期待。

医脉通：ASCT在复发/难治DLBCL中的地位毋庸置疑，但前移至一线治疗作为巩固治疗方案能否为高危患者带来显著获益，目前尚未达成共识。对于年轻高危DLBCL患者，您认为ASCT作为一线巩固治疗方案有何优势？

王吉刚教授：对于年轻高危DLBCL患者，有一项著名的SWOG-9704研究²，纳入IPI评分为中高危或高危的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，随机分配至ASCT组和对照组，ASCT组先用6周期R-CHOP/CHOP（CD20+患者予以R-CHOP）方案诱导，之后序贯ASCT。研究结果显示，ASCT组有更多的生存获益，2年PFS率显著高于对照组（69% vs 55%，P=0.005，图1）。亚组分析显示，在高危患者中ASCT组无论是2年PFS率（75% vs 41%，P=0.001）还是2年OS率均优于对照组（82% vs 64%，P=0.01），说明IPI评分为高危的患者更能从ASCT中获益。此外，ASCT在国内的可及性较高，《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》将ASCT作为年轻高危DLBCL的一线巩固治疗方案推荐。

注释：R，利妥昔单抗；CHOP，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；PFS，无进展生存期；IPI，国际预后指数

图1 ASCT组和对照组患者PFS差异

图2 IPI评分为高危患者中ASCT组和对照组患者PFS差异

图3 IPI评分为高危患者中ASCT组和对照组患者OS差异

医脉通：据了解，您所在的北部战区总医院为东北地区最早开展ASCT的医院之一，如今技术相当成熟且移植成功率高。能否请您结合临床经验，分享一下ASCT在真实世界的应用体会？

王吉刚教授：ASCT的技术体系已经很完善，且疗效很肯定，但目前我国与欧美国家ASCT的现状仍存在较大差距，还有很大的提升空间。我科作为东北地区最早开展HSCT工作的单位之一，近年来也积累了不少ASCT治疗淋巴瘤的临床病例。据统计，2015-2021年间共完成淋巴瘤HSCT共74例（70例为ASCT，４例为异基因造血干细胞移植），移植成功率100%，无移植后1年内死亡患者。另外，根据科室统计，患者接受ASCT的当次平均住院费用为5.6万元（报销前总费用），在医保政策覆盖下绝大多数患者的经济条件都能承受ASCT，为此，ASCT作为淋巴瘤治疗疗效确切、安全、高性价比的治疗手段，值得广泛推广。我相信通过强化专科医生及患者对ASCT在淋巴瘤治疗中重要地位的认识，引导治疗理念的回归，必然有更多DLBCL患者受益于ASCT。

我中心接受ASCT治疗的典型病例中，其中第一例为54岁的女性患者，于2019年5月因间断高热伴乏力就诊，临床诊断为血管内DLBCL ⅢB（aaIPI 2分，高危组）、淋巴瘤相关的噬血细胞综合征。患者于2019年9月接受R-CDPOE化疗，4疗程后评估疗效：噬血细胞综合征得到控制，肿物和包块缩小，但未达到CR。患者于2020年6月接受ASCT，目前持续CR。

第二例为41岁的男性高危DLBCL患者，于2021年2月因干咳、周身乏力就诊我院，CT引导下经皮左肺占位穿刺活检提示非生发中心起源（non-GCB）的DLBCL，临床诊断为DLBCL，Ⅳ期B组，IPI评分3分，aIPI评分2分，中高危。患者经4疗程R-DA-EPOCH、１疗程R-GDP方案化疗后未达到CR。患者进行干细胞采集后经1疗程R2-CHOP、1疗程R2-GDP化疗后复查PET/CT显示达到CR，于2021年9月进行ASCT，目前持续CR。

第三例为30岁男性难治性DLBCL患者，在外院经3疗程R-CHOP、3疗程R-CHOPE、2疗程R2-CHOP治疗后评估疗效PR，患者由于经济条件限制停止化疗。2020年10月患者再次出现腹痛伴排便异常，因从病友处了解到我院ASCT技术成熟、费用较低而就诊我院，诊断为难治性DLBCL Ⅲ期B组，IPI评分2分。给予患者2疗程R-GDP方案化疗后疾病PR，于2021年4月进行ASCT，移植后给予来那度胺维持治疗，目前持续CR。

注释：R2，利妥昔单抗+来那度胺；G，吉西他滨；D，顺铂；P，地塞米松；E，依托泊苷；O，长春新碱

医脉通：目前allo-HCT在国内的应用相对较少，您对于allo-HCT在DLBCL中的应用有何看法？

王吉刚教授：因异基因造血干细胞移植（allo-HCT）相关死亡风险较高，且受经济条件及供者的限制，allo-HCT在DLBCL中应用相对较少。经比较1995-2003年间837例接受ASCT与79例接受allo-HCT治疗患者的疗效³，结果显示接受allo-HCT治疗患者的1年治疗相关死亡率（TRM）显著更高（41% vs 12%，相对风险[RR] 4.88, 95% CI, 3.21-7.40, P<0.001；图4），疾病进展风险相似（如图5）。

图4 DLBCL患者接受ASCT和allo-HCT治疗后治疗相关死亡的累计发生率

图5 DLBCL患者接受ASCT和allo-HCT治疗后进展/复发的累计发生率

近几年我中心仅在以下情况应用allo-HCT：目前我中心DLBCL患者allo-HCT应用得还不多，主要尝试用于接受ASCT后复发的年轻DLBCL患者及原发骨DLBCL或进展为淋巴瘤细胞白血病的DLBCL患者。

小结

HSCT已成为复发/难治DLBCL的重要治疗手段，ASCT在国内可及性较高，在复发/难治DLBCL中的地位举足轻重，作为年轻高危DLBCL的一线巩固治疗方案也有临床获益，接受ASCT后复发的年轻高危DLBCL患者还可选择allo-HCT。HSCT如何与Pola、CAR-T治疗等新药新疗法高效联合仍待深入探索。

王吉刚  教授

北部战区总医院血液科主任，硕士研究生导师

中国血液病规范化诊疗中心协作组委员

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员

辽宁省中医药学会血液学专委会副主任委员

辽宁省细胞生物学会淋巴瘤学组副主任委员

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委

辽宁省血液学专委会委员及全军血液学专委会青年委员

兼任辽宁省医疗鉴定专家库专家及《中国组织工程研究》杂志编委

参考文献：

1.Stiff PJ, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1681-90.

2.Stiff PJ, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369（18）:1681-90.

3.Lazarus HM, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16(1):35-45.