大咖共话 | 深度探索肿瘤研究疗效评估指标，科学解读伊沙佐米美国说明书(USPI)更新

伊沙佐米是全球首个口服蛋白酶体抑制剂，先后于2015年和2018年在美国和中国获批用于多发性骨髓瘤治疗，其获批适应症为“与来那度胺、地塞米松（IRD）联合用于治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤”。随着伊沙佐米多项关键性III期临床试验结果更新，2022年应美国FDA要求伊沙佐米美国说明书进行相应更新，此次伊沙佐米美国说明书更新在国内引起广泛关注及多方热议。针对此事件，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、山东大学齐鲁医院王鲁群教授、山东大学齐鲁医院纪春岩教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授，北京朝阳医院陈文明教授、郑州大学第一附属医院宋永平教授、河南省肿瘤医院房佰俊教授、广东省人民医院钟立业教授、上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授、同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授、苏州大学附属第一医院傅琤琤教授、北京大学人民医院路瑾教授、浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授（排名不分先后，以姓氏笔画进行排序）等多位血液肿瘤领域大咖云端相聚，就伊沙佐米美国说明书更新要点、对伊沙佐米中国临床实践的影响以及广大公众应如何正确理解伊沙佐米美国说明书更新等进行访谈，并整理云端访谈的精华内容，以飨读者！

伊沙佐米美国说明书更新要点^1*：

医脉通：临床试验是评估药物疗效的重要方法。药品说明书的制定和更新往往基于关键临床试验数据，请您谈谈肿瘤临床试验关键的疗效评估指标？这些疗效评估指标能否真实反映出真实世界中的患者获益？

专家观点

评估肿瘤药物的临床疗效，不同时代往往有不同的试验观察终点。过去药物的疗效有限，患者生存期普遍较短，总生存期（OS）作为被普遍认可的疗效终点易于观察。随着新药的不断问世，多发性骨髓瘤患者整体预后得到显著改善，中位OS可达8年甚至更长时间²，长期随访增加了临床试验难度和时间成本，后续治疗等诸多因素均会影响到OS结果。

基于此，替代终点应运而生，以无进展生存期（PFS）作为OS的替代终点现阶段被广泛认可和长期应用，已发表的伊沙佐米多项关键III期临床研究*结果均证实PFS获益。

随着多发性骨髓瘤治疗手段不断进步和不同机制药物可及性提高，多发性骨髓瘤临床研究PFS随访时间越来较长。因此，基于微小残留病（MRD）预后价值，中国药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）等相继发布了相关文件和专家共识，提示MRD可能成为多发性骨髓瘤临床研究的替代终点之一。OS、PFS和MRD转阴率三项指标从不同角度反映了药物能否使患者获益，最理想的试验结果是三者兼得，但当OS或PFS无法及时获得时，患者MRD转阴率可能作为科学性的替代终点。目前越来越多临床研究探索将MRD阴性作为多发性骨髓瘤领域临床研究替代终点的可行性。

除MRD外，至下次治疗时间（TTNT）也是非常重要的疗效评估指标，特别在真实世界中，对于老年多发性骨髓瘤患者出现疾病进展时需要充分考虑前线治疗方案影响。

因此只有将真实世界临床实践经验与临床试验结果相结合，两者互为补充，才能更好地指导患者用药。

医脉通：作为血液肿瘤领域权威专家，您如何看待伊沙佐米美国说明书关于“Limitation of USE（限制性使用）”描述，是否会对您的临床实践产生影响？

专家观点

临床医生和患者应科学地认识和理解“限制性使用”的含义。“限制性使用”是FDA审核药物存在不确定风险时添加的提示。“禁忌使用“通常指药物使用过程中可能带来潜在致死性不良反应的风险，且确定影响预期的治疗获益。“限制性使用”不等同于“禁忌使用”³。“限制性使用”指不建议药物在临床获益未充分确定的适应症以外的其他情况下使用，是FDA说明书标准模板的一部分，在其它肿瘤药物的美国说明书中也出现过相同描述⁴。

伊沙佐米此次说明书更新是FDA基于TOURMALINE MM2/MM3/MM4*研究结果^5-8，暂时以“限制性使用-除临床对照试验外，不推荐伊沙佐米用于多发性骨髓瘤维持治疗和新诊断多发性骨髓瘤治疗”对于伊沙佐米超适应症使用给出的提示。真实世界临床使用经验也能一定程度上给出参考，自伊沙佐米2018年在中国获批上市，临床实践中也观察到伊沙佐米在中国多发性骨髓瘤患者中的有效性和安全性，因此需综合考虑临床试验数据和真实世界临床使用经验，以更好地指导伊沙佐米的临床使用。

医脉通：当临床试验OS HR>1时，FDA要求药品在美国说明书中添加“增加死亡率”的描述屡见不鲜。基于TOURMALINE MM3和TOURMALINE MM4研究OS中期分析，美国说明书增加伊沙佐米维持治疗“限制性使用”“增加死亡率”描述，您认为中期分析HR>1能否代表最终OS得出“增加死亡率“结论？

专家观点

OS中期分析显示HR＞1不一定代表最终OS将得出“增加死亡率”的结论，中期数据尚不成熟。除了关注OS结果之外，需要对患者最终死亡原因进行归因分析，可能与后续治疗、后续疾病进展、后续治疗不良反应以及与前线治疗冲突等有关。HR略大于1且尚未观察到显著性差异（TOURMALINE-MM3*，两组中位OS均未达到，HR 1.008 [95%CI 0.744-1.367], p=0.958和TOURMALINE-MM4*，两组中位OS均未达到，HR 1.136 [95%CI 0.853-1.514], p=0.382）⁸，随着随访时间的延长以及OS终点事件数的增加，OS最终结果可能发生变化，需要进一步观察。

而此次美国说明书增加伊沙佐米维持治疗“增加死亡率”描述不是基于TOURMALINE MM3/MM4*安全性结果。TOURMALINE MM3/MM4*研究，中位随访31个月和21.3个月，均未发现新的安全性风险信号^6-7。延长随访时间，中位随访64个月和36个月后，也未发现新的安全性风险事件。且两项试验均表明，在伊沙佐米治疗组和安慰剂组中，新的继发性肿瘤发生率相似⁸。且基于HR>1，FDA要求药物说明书中添加该类描述的情况非常常见，可见伊沙佐米美国说明书更新意义有限。

医脉通：在信息化时代，研究数据等信息越来越公开透明，对数据的二次解读也越来越多样化，如何正确解读数据才能向公众传递公正、科学的信息？

专家观点

伊沙佐米TOURMALINE系列临床试验数据均已证实伊沙佐米用于多发性骨髓瘤治疗的有效性和安全性，多项研究长期随访结果并未发现新的潜在安全性风险信号。现阶段伊沙佐米多项关键性研究生存随访仍在继续，OS中期分析HR值的统计学意义可能被高估。

同时，从现阶段数据可以看出伊沙佐米为基础的联合治疗给高危患者带来的获益更多，如TOURMALINE MM1研究⁹显示，尽管IRD组与对照组的OS无显著差异，但在高危多发性骨髓瘤患者亚组中，IRD组较对照组有额外OS获益。

因此，对于临床试验结果应理性看待，临床数据解读需全面、科学，不可以偏概全，更重要的是善于从临床数据中挖掘药物的真正价值，以患者为中心，结合临床实践经验，为患者提供治疗方案。

*伊沙佐米在多发性骨髓瘤维持治疗以及新诊断多发性骨髓瘤治疗尚未获得NMPA批准。

请注意：本资料仅供医疗卫生专业人士使用。

审批编号：VV-MEDMAT-72791

审批完成日期：2022年8月

参考文献

[1]NINLARO USPI April 2022 

[2]Rajkumar SV. Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am J Hematol. 2022 May 12.

[3]FDA draft guidance: Indications and Usage Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products-Content and Format (July 2018). https://www.fda.gov/media/114443/download

[4]Celgene. REVLIMID (lenalidomide) capsules, for oral use. 20220608

[5]Thierry Facon, et al. The Phase 3 TOURMALINE-MM2 Trial: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs Placebo-Rd for Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. 2020 ASH.

[6]Dimopoulos MA, Gay F, Schjesvold F, et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2019;393:253-6.

[7]Dimopoulos MA, Spicka I, Quach H, et al. Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation: The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial. J Clin Oncol 2020;38:4030-41.

[8]Dimopoulos MA, et al. Interim Analyses of Overall Survival from the TOURMALINE-MM3 & TOURMALINE-MM4 Studies of Ixazomib Maintenance, Abstract, Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1656, and ASH oral presentation.

[9]Richardson PG, Kumar SK, Masszi T, et al. Final overall survival analysis of the TOURMALINE-MM1 phase III trial of ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2021, 39(22):2430-2442.