首个HER2突变NSCLC治疗药物获批，T-DXd再下一城

众所周知，肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占总体肺癌的80%-85%，其中约2%-4%的 NSCLC患者携带HER2突变。HER2突变NSCLC在女性、非吸烟和肺腺癌中较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现，HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型。尽管针对EGFR等驱动基因的靶向治疗已取得了显著疗效，但对于HER2突变NSCLC患者既往尚无针对性疗法获批。

2022年8月11日，新一代ADC药物——T-DXd（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准，用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的治疗药物¹。

T-DXd肺癌适应症的获批主要是基于DESTINY-Lung02研究结果，这是一项多中心、多队列、随机、双盲、剂量优化的II期研究，纳入在既往全身治疗后疾病进展的不可切除或转移性 HER2 突变的非鳞状 NSCLC患者，通过肿瘤组织样本确认存在HER2（ERBB2）突变，再接受每3周1次静脉注射T-DXd 5.4 mg/kg治疗，直到不可耐受毒性或疾病进展。

在包含52例患者的主要疗效分析队列中（大多数为女性，包括79%的亚洲患者），盲法独立中心评审(BIRC)根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）为58%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月。

安全性方面，最常见（≥20%）的不良反应包括：恶心、白细胞计数减少、血红蛋白减少、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、白蛋白减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳、便秘、食欲下降、呕吐、碱性磷酸酶升高和脱发。

T-DXd作为第一款在肺癌领域获批的ADC药物，更是为后续研究探索提示了重要方向。《新英格兰医学杂志》今年发表过的一篇综述，汇总了在HER2 突变 NSCLC中进行的相关临床试验，见下图²。

从上图可见，使用非选择性、不可逆 pan-ErbB 家族酪氨酸激酶抑制剂治疗HER2突变 NSCLC中位无进展生存期（PFS）为 2.9~5.5 个月。使用选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂活性有所增加，但也具有不可忽视的不良反应，因此临床应用受限。而抗HER2单克隆抗体曲妥珠单独或联合化疗或帕妥珠单抗治疗HER2过表达的NSCLC疗效欠佳，但在HER2基因扩增的 NSCLC 中观察到临床活性，还有待进一步探索。

与 HER2酪氨酸激酶抑制剂相比，抗体药物偶联物T-DM1对HER2突变肺腺癌患者更有效。一项II期临床研究表明，18例HER2突变NSCLC患者，接受T-DM1治疗的ORR为44%，中位PFS达5个月。

T-DXd作为新一代ADC药物在多个瘤种中广泛布局。DESTINY-Lung01研究公布91例携带HER2突变的NSCLC患者接受6.4mg/kg T-DXd的疗效数据，研究显示，T-DXd治疗既往已接受过当前标准治疗的HER2突变NSCLC的ORR达到55%，中位PFS为8.2个月，中位总生存期（OS）达到17.8个月。33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS和OS分别达到了7.1个月和13.8个月。DESTINY-Lung02研究再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC患者中的疗效。

T-DXd的治疗潜力不断被挖掘，在今年WCLC大会上，广东省肺癌研究所、广东省人民医院钟文昭教授团队公布了1例HER2 20外显子插入突变患者接受T-DXd作为新辅助治疗的疗效³。患者接受新辅助T-DXd治疗3周期后，达到部分缓解（PR）。在原发肿瘤和转移病灶出现不同反应，原发肿瘤缩小了25%，而转移性淋巴结缩小了65%。在接受最后一剂T-DXd之后第3 周，患者接受了左上肺叶切除术和全身淋巴结清扫术，达到完全切除（R0）。T-DXd在局部晚期 NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，且不良事件发生率低，新辅助治疗并没有延迟手术治疗。该病例为ADC用于新辅助治疗提供了新思路。点击查看详情。

此外，对于HER2突变 NSCLC，免疫检查点抑制剂的疗效有待进一步确认。正在进行的DESTINY-Lung04 试验将评估T-DXd对比帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类化疗一线治疗HER2突变非鳞状NSCLC的疗效和安全性。

参考文献：

1.FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. News release. FDA. August 11, 2022. Accessed August 11, 2022. https://bit.ly/3bVts9g

2.Passaro A, Peters S. Targeting HER2-Mutant NSCLC - The Light Is On[J]. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):286-289. doi: 10.1056/NEJMe2119442.

3.EP05.02-006 - Neoadjuvant DS-8201 for Stage III Non-small Cell Lung Cancer with HER2 20ins.2022 WCLC