病例大咖评 | 吴德沛教授：初始治疗一疗程失败的FLT3突变患者，越早使用二代FLT3抑制剂吉瑞替尼，越早获益

随着科学技术的发展，急性髓系白血病（AML）治疗不断取得突破，然而25%携带FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的AML患者的治疗结局和总生存期仍较差。2021年获批的中国目前唯一的用以治疗成人复发/难治性（R/R）AML的FLT3抑制剂吉瑞替尼为FLT3突变的AML患者提供了全新的靶向治疗选择。

日前，由中国抗癌协会、中国整合医学发展战略研究院共同发起，覆盖53个癌种的首部《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》发布，其推荐吉瑞替尼用于R/R FLT3突变AML患者的靶向治疗，并强调，初始诱导治疗一疗程未达完全缓解（CR）患者也推荐吉瑞替尼治疗。那么，在临床实践中，吉瑞替尼治疗初始诱导治疗一疗程未达CR患者的疗效如何呢？

本期，苏州大学附属第一医院杨小飞教授分享了伴FLT3突变AML患者初始诱导治疗一疗程未缓解后经吉瑞替尼联合治疗缓解的病例，并特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授对此病例进行点评，希望可以解开大家的疑惑！

病例简介

基本信息

患者，女，34岁。2022年2月因“乏力一月”就诊。体格检查示贫血貌，余无特殊。

既往体健，无特殊病史。

辅助检查

➤血常规：WBC 29.51×10⁹/L，HB 54g/L，PLT 182×10⁹/L

➤外周血涂片：白细胞增多，可见原幼细胞比例为23%

➤骨髓细胞形态学：原始细胞比例为79%，AML可能

➤白血病免疫分型：77.2%幼稚细胞群体，髓系表达

➤染色体：正常核型

➤多重PCR：阴性

➤突变基因检测：DNMT3A p.Arg882His 45.8%，FLT3-ITD AR=3.376，NPM1-A型突变39.3%

病例诊断

AML（FLT3-ITD+，中危组）（2022ELN危险分层）

治疗经过

➤2022年2月11日开始给予地西他滨联合维奈克拉诱导治疗一疗程（具体方案为：地西他滨20mg/m² d1-5, 维奈克拉100mg d1, 200mg d2, 400mg d3-28），复查骨穿，骨髓形态提示原始细胞比例为75.5%，流式细胞仪检测微小残留病（MRD）为15.23%，FLT3-ITD AR=1.604，NPM1定量为11.5%。

➤2022年3月15日予阿扎胞苷、维奈克拉联合吉瑞替尼再次诱导治疗（具体方案为：阿扎胞苷75mg/m² d1-7，维奈克拉200mg d1-21，吉瑞替尼120mg d1-28）。2022年4月26日复查，骨髓细胞形态学提示未见原始细胞，MRD为4.1×10^-4，FLT3-ITD阴性，NPM1定量为0.05%。

➤2022年4月28日继续予阿扎胞苷、维奈克拉联合吉瑞替尼原方案巩固治疗。2022年6月6日复查，结合血常规及骨髓细胞形态学考虑血液学恢复不完全的完全缓解（CRi），MRD阴性，FLT3-ITD和NPM1定量均为阴性。

➤由于等待移植仓时间偏长，中间给予半程阿扎胞苷联合维奈克拉及吉瑞替尼方案后序贯同胞全合造血干细胞移植，目前移植后两个月，骨髓复查显示仍处于MRD阴性CR中。

杨小飞教授

国家血液病临床医学研究中心

苏州大学附属第一医院血液科主任医师，医学博士

江苏省医学会血液分会白血病学组委员兼秘书

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员

苏州市医学会血液分会MDS/MPN学组委员

主要方向为白血病及骨髓增殖性肿瘤的临床及转化研究，具有丰富的临床经验

发表SCI论文十余篇，作为主要完成人主持及参与多项课题研究，参编血液学专著两部

病例点评

AML是一种进展迅速的血液肿瘤，是成人最常见的白血病类型。AML发生和进展与众多基因突变相关，如FLT3、NPM1等。其中FLT3-ITD突变最常见，25%的AML患者携带FLT3-ITD突变¹。与未突变的患者相比，FLT3-ITD突变的AML患者预后较差，复发风险更高，总生存期（OS）更短¹。一直以来，针对FLT3突变AML患者的治疗手段有限，FLT3突变AML的治疗是血液科医生面临的一大难题。

中国目前唯一获批的用以治疗R/R AML的FLT3抑制剂吉瑞替尼应势而生，被国内外权威指南一致推荐为治疗FLT3突变R/R AML患者的首选^2-5，开创了中国AML靶向治疗的新纪元，引领着FLT3突变AML精准治疗的发展。近日发布的《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》推荐吉瑞替尼用于R/R FLT3突变AML患者和初始诱导治疗一疗程未达CR患者的靶向治疗⁶。临床研究也证实了吉瑞替尼在伴FLT3突变AML患者中的疗效。2021年ASH大会上发布的一项I/II期研究显示，吉瑞替尼联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的FLT3突变R/R AML患者总缓解率高达67%，其中7%达到最佳CR，20%达到CRi，40%达到形态学无白血病状态（MLFS）；中位随访时间为9.9个月时，缓解的中位持续时间为9.0个月，中位OS为10.5个月⁷。

本病例AML患者伴FLT3-ITD和NPM1等突变，地西他滨联合维奈克拉初始诱导治疗一疗程治疗未缓解，经吉瑞替尼联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗达CRi，MRD阴性，FLT3-ITD和NPM1定量均为阴性，移植后仍处于MRD阴性CR中。由此可见，在临床实践中，吉瑞替尼治疗初始诱导治疗一疗程未达CR的FLT3突变AML患者疗效确切，为患者接受移植创造了条件。相信在不断地临床探索中，吉瑞替尼会不断优化AML临床诊疗，为AML精准靶向治疗继续添砖加瓦。

吴德沛教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学临床医学研究院副院长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中华医学会内科学分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

参考文献：

1. Mosquera Orgueira A, Bao Pérez L, Mosquera Torre A, et al. FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: current status and future perspectives. Minerva Med. 2020 Oct;111(5):427-442.

2. Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Acute Myeloid Leukemia(Version 2.2022), 2022.

4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性血液病诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

5. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(08):624-627.

6. 樊代明.血液肿瘤中国肿瘤整合诊治指南(CACA)2022[M].天津:天津科学技术出版社,2022.

7. Short NJ, DiNardo CD, Daver N, et al. A Triplet Combination of Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib for Patients with FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Phase I/II Study. Blood (2021) 138 (Supplement 1):696.

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