「令β细胞再生」的治疗新靶点！糖尿病治疗领域又一重要发现

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引言：治疗新靶点，保存和令β细胞再生。

近日，学术期刊Nature communications（IF：14.919）发表了一项重要研究成果，研究人员发现了一种能够「保存和令β细胞再生」的新的治疗靶点。有学者表示：如果最终能够开发出针对这一治疗靶点的治疗手段，可能会改变2型糖尿病的治疗现状。

一切关乎β细胞

绝大多数糖尿病都是由β细胞功能障碍或数量不足引起的。

当人体血糖水平上升时，β细胞通过产生和释放更多的胰岛素来控制血糖水平，但长期高血糖会损害β细胞产生和分泌胰岛素的能力，这就导致了一个恶性循环：随着葡萄糖水平的不断上升，β细胞功能却不断下降，甚至β细胞死亡——这种现象被称为葡萄糖毒性。

调控血糖仅仅是糖尿病治疗最基本的要求，实现「β细胞的保存和再生」是糖尿病治疗的根本目标。

新靶点，让「β细胞保存和再生」成为可能

来自西奈山的研究小组发现了一种与β细胞保存和再生有关的分子机制，涉及碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），ChREBPα和ChREBPβ是这种蛋白质的两种表达形式。

➤ChREBPβ：血糖升高，身体对胰岛素有更多需求时，β细胞依靠ChREBPβ再生。看似美好，但长期高血糖水平会使得ChREBPβ被过度表达，导致β细胞死亡、葡萄糖耐受不良和糖尿病。

图1 ChREBPβ过表达可导致β细胞死亡、葡萄糖耐受不良和糖尿病

➤ChREBP⍺： 研究小组发现，通过增加另一种形式的蛋白——ChREBP⍺的表达或通过激活小鼠和人β细胞中的核因子红系因子2（Nrf2），可以抵消ChREBPβ的负面影响，从而保护β细胞质量。本项研究调查了如何恢复这种平衡，作为2型糖尿病的假设性治疗。

图2 ChREBPα 和 Nrf2 的激活减轻了 ChREBPβ 介导的 β 细胞死亡

图3 ChREBPβ是适应性β细胞扩增所必需的，但会导致葡萄糖毒性和长期高血糖，并且其过表达的影响可以通过激活 Nrf2 抗氧化途径来挽救

未来展望：为开辟糖尿病治疗新道路提供基础

研究人员表示，这一发现为保存现有的β细胞和开发新的治疗方法提供了基础。

研究人员表示，ChREBP通常被认为是葡萄糖毒性的介质，其中ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏中起着关键作用。但我们注意到一种形式——ChREBPa似乎可以起到保护β细胞的作用。

如果你去除ChREBPβ或在药理学上抵消它，你可以减轻葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞，这一令人兴奋的发现为开发针对这种分子机制的药物制剂创造了机会，不仅可以让糖尿病研究更进一步，还可以防止2型糖尿病患者因β细胞数量减少而进展为胰岛素依赖，这将对糖尿病治疗产生重大影响。

未来，研究团队将在1型糖尿病患者中探索相关机制的影响，还会对更多有可能阻止ChREBPβ产生的机制进行探索，从而防止葡萄糖毒性和β细胞随后的死亡。

参考资料：

[1]Liora S. Katz, Gabriel Brill, Pili Zhang, Anil Kumar, Sharon Baumel-Alterzon, Lee B. Honig, Nicolás Gómez-Banoy, Esra Karakose, Marius Tanase, Ludivine Doridot, Alexandra Alvarsson, Bennett Davenport, Peng Wang, Luca Lambertini, Sarah A. Stanley, Dirk Homann, Andrew F. Stewart, James C. Lo, Mark A. Herman, Adolfo Garcia-Ocaña, Donald K. Scott. Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure. Nature Communications, 2022; 13 （1） DOI: 10.1038/s41467-022-32162-x

[2] The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine. "Potential target for treatment among patients with type 2 diabetes." ScienceDaily. ScienceDaily, 4 August 2022. <www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220804130534.htm>.