高级别脑胶质瘤（HGG）术后放疗推荐及其临床研究

作者：Lai JM (haixin)

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脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，占脑部恶性肿瘤的80％左右，具有高发病率、术后高复发性、高病死率及低治愈率的特点。WHO中枢神经系统肿瘤分类体系将Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤统称为高级别胶质瘤(High-gradeglioma, HGG)，其恶性程度高，预后不良[1]。HGG包括间变性星形细胞瘤(Ⅲ级)，间变性少突胶质细胞瘤(Ⅲ级)，胶质母细胞瘤(Ⅳ级)和伴H3-K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(Ⅳ级)。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长患者生存期，已经成为HGG的标准疗法。本文将总结HGG放疗要点，包括术后放疗时机、剂量分割方案、是否同步化疗、靶区勾画原则、术后放疗联合化疗和（或）靶向治疗方案推荐及其相关临床研究。

一、HGG术后放疗时机

高级别胶质瘤患者术后应尽早开始放射治疗

术后放疗开始时间与疗效密切相关。一项回顾性分析[2]纳入63例WHO III级患者及119例WHO IV级胶质瘤患者，手术或活检后给予放疗（剂量＞50Gy），分析放疗开始时间对高级别胶质瘤患者预后的影响。研究发现，放疗每延迟1天，患者死亡风险增加2%。

二、HGG术后放疗的剂量分割方案

标准放射治疗方案：54~60Gy ，1.8~2Gy/ 次，共30~33 次

一项随机临床研究[3]纳入474例胶质瘤（星型细胞瘤）Ⅲ级或Ⅳ级患者，按2:1随机接受60Gy（30次，6周）放疗（n=318）和45Gy（20次，4周）放疗（n=156），比较术后两种放疗总剂量（45Gy vs 60Gy）的临床恶化时间和总生存期（OS）。研究显示，对比采用总剂量45Gy/20次治疗HGG，采用总剂量60Gy/30次的患者有明显生存获益（中位OS分别为12个月和9个月，P=0.007）。

三、HGG术后放疗是否同步化疗

常规分割放疗基础上联用替莫唑胺化疗仍是HGG标准治疗方案

一项大型III期、随机、多中心临床研究（EORTC/NCIC 26981-22981研究）[4]，纳入573例新诊断多形性胶质母细胞(GBM)患者，随机接受放疗（60Gy，2Gy/f）或放疗同步替莫唑胺（75mg/d/m2 ）和替莫唑胺（150-200/m2 ，5d/28d，6个疗程）辅助化疗。研究显示，中位随访28个月，在术后标准放疗基础上加用替莫唑胺同步及辅助化疗，中位OS达14.6个月，而单独放疗组为12.1个月，2年OS率由10.4%提高到26.5%，并且毒副反应可耐受。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲恶性胶质瘤指南、加拿大GBM共识等均将恶性胶质瘤的术后放化疗作为恶性胶质瘤的标准治疗方案。

四、HGG术后放疗的靶区勾画原则

1.RTOG勾画原则

第一阶段照射46Gy，2Gy/次，GTV1的照射范围包括术后MRI T1增强区、术腔和MRIT2/FLAIR相的异常信号区。CTV1为GTV1外扩2cm，如果周围没有水肿区域，则外扩2.5cm。对于颅骨、脑室、大脑镰等天然屏障区域外扩0.5cm。PTV1根据各中心的规定，外放0.3～0.5cm。

第二阶段照射14Gy，2Gy/次，GTV2的照射范围包括术后MRI T1增强区和术腔。CTV2为GTV2外扩2cm，对于颅骨、脑室、大脑镰等天然屏障区域外扩0.5cm，同时尽量保护视神经、海马等正常器官。PTV2根据各中心的规定，外放0.3～0.5cm。   

2.EORTC勾画原则

一个靶区照射60Gy，2Gy/次，GTV包括MRI T1增强区和术腔，不包括瘤周水肿区；CTV为GTV外扩2cm，对于颅骨、脑室、大脑镰、小脑幕、视器、脑干等一些天然屏障区域外扩0-0.5cm；PTV根据各中心的规定，外放0.3～0.5cm。   

3.RTOG勾画原则 vs. EORTC勾画原则

(1) 有一些证据表明水肿带也包含了肿瘤细胞，但如果肿瘤旁水肿体积巨大，RTOG靶区勾画方案会显著增加正常脑组织的受照射体积，从而可能增加放射性脑损伤的风险。

(2) 对于瘤旁水肿>75cm3的病例，使用2cm边界与RTOG计划相比可以显著减少正常脑组织受30、46、50Gy照射的中位体积。

(3) 目前，对于2个勾画原则，并没有头对头随机对照研究但运用这2个勾画原则的大型多中心临床研究(CENTRIC和RTOG 0525)没有发现PFS或0S的差异。

五、术后放疗联合化疗和（或）靶向治疗

1.标准治疗方案

Stupp方案（放疗同步替莫唑胺化疗加替莫唑胺辅助化疗），即：放疗时可增加替莫唑胺化疗：替莫唑胺 75mg/m2，每次放疗前口服；放疗结束后，替莫唑胺150-200mg/m2，d1-5，28天一个周期，共6个周期。

2.在标准方案的基础上延长辅助化疗周期（超过6个周期）有显著生存获益

Roldán Urgoiti GB等人[5]的一项研究纳入了273例新诊断GBM患者，比较延长替莫唑胺辅助治疗时间（超过6个周期，n=29）较标准的6个周期的治疗（n=23）是否延长了新诊断GBM患者的OS。结果显示，延长化疗周期和标准治疗周期的中位OS分别为24.6个月和16.5个月（p=0.031）。多因素分析结果显示延长替莫唑胺辅助化疗周期（超过6个周期）是提高无进展生存（PFS）率和OS率的独立预后因素。

3.替莫唑胺标准放化疗基础上加用贝伐珠单抗PFS有所延长，但未能改善OS

Gilbert MR等人[6]的一项随机双盲、安慰剂对照研究，纳入637例新诊断胶质瘤患者，旨在评估替莫唑胺标准放化疗基础上加用贝伐珠单抗（10mg/kg，每2周一次，最多12周期，n=320）对比安慰剂（n=317）是否可以改善患者生存。研究显示，替莫唑胺标准放化疗基础上增加贝伐珠单抗未能改善OS，仅提示PFS有延长趋势。

参考文献：

1.中华医学会放射肿瘤治疗学分会. 胶质瘤放疗中国专家共识（2017）. 中华放射肿瘤学杂志.2018;27(2):123-131.

2.Do V, Gebski V, Barton MB. The effect of waiting for radiotherapy for grade III/IV gliomas. Radiother Oncol. 2000;57(2):131-136. 

3. Bleehen NM, Stenning SP. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Br J Cancer. 1991;64(4):769-774. 

4. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. 

5. Roldán Urgoiti GB, Singh AD, Easaw JC. Extended adjuvant temozolomide for treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2012;108(1):173-177. 

6. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699-708.