淋巴瘤专访 I 景红梅教授：创新驱动，未来可期，新型PI3K抑制剂或为复发难治MALT淋巴瘤患者带来治疗曙光

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，主要包括黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL、结内MZL和脾MZL三种类型。其中MALT结外MZL所占比例最高，约占新诊断淋巴瘤的7%-8%。由于与幽门螺旋杆菌（HP）或鹦鹉热衣原体（CP）等感染性病因及自身免疫性疾病相关，MALT淋巴瘤临床表现及相关治疗与其他类型淋巴瘤相比具有显著差异。基于此，医脉通特邀北京大学第三医院景红梅教授立足诊疗策略，聚焦临床需求，结合前沿进展及临床经验，展望MALT淋巴瘤未来治疗趋势。

医脉通：MALT淋巴瘤通常表现为惰性病程，因此部分患者最初常采用“观察等待”策略，但对于进展期和复发/难治性（R/R）患者也需积极采用干预治疗措施，能否请您结合临床经验，简要介绍一下目前MALT淋巴瘤的治疗策略？

景红梅教授：MALT淋巴瘤的治疗策略应参考原发部位和疾病分期。对于局限期患者，若HP阳性，推荐抗HP治疗。对于II期、大包块和具有t（11；18）的HP阳性患者，抗HP疗效欠佳，若治疗后复查提示肿瘤缩小不明显应尽早给予放疗。对于出现抗HP治疗后肿瘤持续残留或合并出血等症状的患者，放疗是常用的挽救治疗模式。对于非胃原发的I/II期MALT淋巴瘤，放疗是常用的治疗手段，部分不适合放疗的患者可考虑利妥昔单抗单药治疗¹。

临床上对于III/IV期或经局部放疗失败的MALT淋巴瘤患者，目前仍然缺乏最佳的治疗方案。若患者无B症状、出血、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况，可参照惰性淋巴瘤的治疗原则给予等待和观察治疗；若存在上述情况，利妥昔单抗联合化疗为常用的治疗模式，指南一线治疗推荐利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥或苯达莫斯汀或来那度胺、R-CHOP以及R-CVP方案^*。对于一线治疗后肿瘤缓解的患者，可考虑利妥昔单抗单药维持治疗。对于经既往含利妥昔单抗方案治疗后难治耐药的患者，若既往治疗有效且缓解期超过2年可以考虑使用原方案治疗（蒽环类药物除外）。对于二线治疗失败或一线方案缓解期短的患者，BTK抑制剂、PI3K抑制剂等靶向小分子药物值得考虑，推荐此类患者参与临床试验¹。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；R-CVP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松

医脉通：MALT淋巴瘤患者多线复发或对多种药物耐药时，当前的治疗选择往往有限，能否请您简要介绍一下MALT淋巴瘤患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

景红梅教授：MALT淋巴瘤是一种不可治愈的惰性淋巴瘤，患者5年生存率可达80%以上，多数患者会经历观察等待期、进展期和再治疗期。尽管过去十年患者治疗选择迅速增加，但鉴于MALT淋巴瘤的高异质性，目前尚没有普遍认可的临床治疗指南。与匹配的普通人群相比，MALT淋巴瘤患者的相对生存率仍然较低²。

对于MALT淋巴瘤患者而言，预后不良往往与以下几点因素相关：

➤根据MALT国际预后指数（MALT-IPI），年龄≥70岁、Ann Arbor III期或IV期和乳酸脱氢酶水平（LDH）升高是MALT淋巴瘤患者的不良预后指标，高风险组MALT淋巴瘤患者的5年无事件生存（EFS）率和无进展生存（PFS）率分别为29%和32.5%³。

➤国际结外淋巴瘤研究组-19（IELSG-19）试验发现，MALT淋巴瘤24个月内疾病进展（POD24）队列的10年总生存（OS）率为64%，对照组为85%（P=0.002）。除此之外，高危MALT-IPI患者发生POD24的风险增加4。

➤MALT淋巴瘤发生组织学转化（HT）转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）也会对预后造成影响，研究发现，8%的MALT淋巴瘤患者发生HT，疾病晚期发生HT的风险显著升高，达16%（P=0.02）；此外，疾病晚期发生HT还是PFS的显著不良因素（P=0.037）⁵。

对于上述高危、POD24、HT和R/R MALT淋巴瘤患者，临床亟需寻找行之有效的早期识别方式以便对患者进行分层和早期干预，也迫切需要全新有效且安全的治疗方案来打破复发难治、治疗无门的困局。

医脉通：随着新药时代的到来，PI3K抑制剂在R/R MALT淋巴瘤中显示出良好的治疗前景，为患者带来了新的治疗选择。HMPL-689作为全新的高选择性PI3Kδ抑制剂，多项研究正在如火如荼开展中。能否请您从疗效和安全性角度，给我们分享下PI3Kδ抑制剂HMPL-689治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ⅰb期的研究结果？

景红梅教授：安迪利塞（HMPL-689）是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，可高度靶向PI3Kδ，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，避免了因抑制PI3Kα和PI3Kγ导致的不良反应。

在临床试验中，HMPL-689在治疗MZL方面展现了良好的疗效及安全性。一项正在进行中的多中心、开放标签、Ib期临床研究，共纳入140例R/R淋巴瘤患者。基于76例疗效可评估人群的初步研究结果（MZL患者14例）显示，HMPL-689在不同淋巴瘤亚型患者中均展现了良好的抗肿瘤活性（见图1）和安全性。

➤疗效方面，患者总缓解率（ORR）为53.9%，CR率为11.8%，临床受益率（CBR）为76.3%，中位缓解持续时间（DOR）未达到。药物起效迅速，中位至缓解时间（TTR）为1.9个月。在MZL亚组中，患者ORR为50%，CBR为100%。

➤安全性方面，所有患者对该药的耐受性良好，且药物安全性可控。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是中性粒细胞减少（28.9%），最常见非血液学3级及以上TEAE是肺炎（13.3%）和皮疹（5.6%）。所有患者发生肝酶升高均为轻度至中度（1-2级），3级腹泻发生率低（2.2%），至数据截止时无结肠炎病例报告。因AE导致的治疗中止率为5.6%⁶。

图1 不同淋巴瘤亚型患者最佳缓解情况

医脉通：对疾病发病机制的深入探索及多种新药的涌现，使得MALT淋巴瘤治疗迈向了新时代。请您简要谈谈对我国MALT淋巴瘤未来的治疗前景及新药进展还有哪些展望？

景红梅教授：目前淋巴瘤治疗已经进入了靶向时代，随着二代测序（NGS）技术的不断进步，淋巴瘤精准分型也逐步被引入到临床实践中。对于R/R MALT淋巴瘤的治疗，可以考虑结合基因检测结果，在惰性淋巴瘤二线治疗方案基础上添加新型疗法，如BTK抑制剂等靶向药物以及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法等，这些方案均展示了令人鼓舞的临床疗效，进一步改善了MALT淋巴瘤患者的临床预后。

➤MAGNOLIA研究结果显示所有患者ORR为68.2%，CR率为25.8%，其中，MALT淋巴瘤患者ORR为64%，CR率为40%⁷。基于此，2021年9月，泽布替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MZL。

➤2021年，因ZUMA-5试验显示的良好疗效和安全性，阿基仑塞（axi-cel）获FDA批准用于FL治疗。值得注意的是，该试验也入组了MZL患者，结果显示，接受CAR-T细胞治疗的MZL患者ORR为92%，CR率为74%⁸，但axi-cel尚未获批用于治疗MZL。

目前我中心正在进行包括HMPL-689在内的多项有关淋巴瘤临床试验，后续结果我们拭目以待。总之，随着不同作用机制的新药不断涌现，MALT淋巴瘤患者有了更多临床治疗选择。免疫化疗/靶向治疗方案因具有较高安全性及与化疗相似的疗效，助力MALT淋巴瘤患者获得了更高的缓解率并维持了生活质量，“慢病化管理”以及“无化疗”方案也逐渐成为临床上关注的热点。期待未来能有更多临床结果更新，为提升MALT淋巴瘤整体治疗水平贡献力量。

小结

靶向为楫，创新作帆，各种新药及新型用药模式的涌现为满足MALT淋巴瘤患者临床需求、改善患者生存状况奠定了基础。其中HMPL-689作为新一代高选择性PI3Kδ抑制剂，在I期临床研究中展现出了良好的疗效和安全性，前景值得期待。HMPL-689治疗R/R MALT淋巴瘤患者的II期临床研究也正在进行中，期待未来取得良好结果，造福更多相关患者！

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。

景红梅教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第三医院血液科主任

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤

参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

2. Rossi D, et al. Marginal-Zone Lymphomas. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):568-581.

3. Thieblemont C, et al. Blood. 2017 Sep 21;130(12):1409-1417.

4. Conconi A, et al. Haematologica. 2020 Nov 1;105(11):2592-2597.

5. Maeshima AM, et al. Br J Haematol. 2016 Sep;174(6):923-31.

6. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

7. Opat S, et al. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27（23）:6323-6332.

8. Jacobson CA, et al. Lancet Oncol. 2022 Jan;23（1）:91-103.

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