中国13家中心参与！EZH2抑制剂SHR2554在复发/难治成熟B细胞淋巴瘤首次人体试验结果！

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zeste基因增强子同源物2（EZH2）是多梳抑制复合体2（PRC2）的一个催化亚基，具有组蛋白甲基转移酶的功能。EZH2可促进组蛋白3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），使细胞周期阻滞和分化相关的靶基因转录抑制或沉默。EZH2的失调与多种癌症的发生相关。研究表明，EZH2在B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤中表达上调，被认为是淋巴瘤的潜在治疗靶点之一。SHR2554是一种新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂。临床前研究表明，SHR2554可竞争性结合EZH2的催化SET结构域，从而抑制小鼠淋巴瘤细胞增殖及肿瘤生长。基于此，由北京大学肿瘤医院朱军教授和宋玉琴教授牵头，全国13家医院共同参与开展了一项I期临床试验，旨在探究SHR2554在复发/难治成熟淋巴瘤患者中的安全性、药物代谢动力学、药效学和初步临床活性。该研究结果入选了2022 ASCO的壁报展示部分，并于近日发表在《柳叶刀》杂志上。医脉通整理如下。

研究方法

该研究为一项剂量递增、剂量扩展和临床扩展的首次人体I期试验，在中国13家医院进行。纳入标准：18-70岁；ECOG评分1-2；组织学或细胞学确诊为成熟淋巴瘤；对标准治疗难治或治疗后复发或患有无标准疗法的疾病；预期寿命至少12周；有足够的器官功能和骨髓储备。

以28天为一个周期，纳入剂量递增、剂量扩展和临床扩展阶段的患者分别口服不同剂量的SHR2554治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性（图1）。

图1

研究结果

患者基线特征

2018年8月14日至2021年7月13日，共入组了113例复发/难治成熟淋巴瘤患者。51例（45%）滤泡性淋巴瘤，28例（25%）外周T细胞淋巴瘤，22例（19%）经典型霍奇金淋巴瘤，9例（8%）弥漫性大B细胞淋巴瘤，3例（3%）套细胞淋巴瘤，所有患者至少口服了一剂SHR2554（表1）。

表1

剂量限制性毒性（DLT）

截至2021年9月10日，中位随访7个月（IQR 3.7-12.0），仍有39例患者（35%）正在接受SHR2554治疗，74例患者（65%）停止治疗。剂量递增阶段，400mg剂量组3例患者中有2例（67%）发生DLT。300mg剂量组无DLT发生，故进行了剂量扩展，结果发现350mg剂量组6例患者中有1例（17%）发生DLT。因此，350mg每日2次被确认为最大耐受剂量。

疗效

107例患者进行了疗效评估，总缓解率（ORR）为43%（n=46，95%CI 33-53）。其中29例患者仍处于持续缓解状态，预估中位缓解持续时间为9.3个月（95%CI 5.6-NR）。107例患者中有55例（51%）疾病进展或死亡，预估无进展生存期为9.7个月（95%CI 7.2-11.2）。

安全性

113例患者均进行了安全性评估。SHR2554暴露的中位持续时间为5.6个月（IQR 2.6–9.8）。48例患者（42%）发生≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），38例患者（34%）发生≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）（表2）。最常见的≥3级不良事件为血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和贫血。

表2

39例患者（35%）因TEAE中断治疗，其中9例（8%）需要减少治疗剂量。4例患者（4%）因TEAE停止治疗。18例患者（16%）发生治疗相关严重不良事件，最常见的为血小板计数减少（n=6，5%）和肺炎（n=3，3%）。2例患者（2%）因治疗死亡，1例由于皮肤感染和中毒性表皮坏死松解症（服用第一剂至死亡时间：7.1个月），1例由于呼吸衰竭（服用第一剂至死亡时间：3.6个月）。2例患者的治疗剂量均为SHR2554 350mg，每日2次。

研究结论

此项首次人体试验结果显示，SHR2554可安全的用于复发/难治成熟淋巴瘤患者治疗，最大耐受剂量可达350mg每日2次。此外，还在该类型患者中观察到SHR2554的初步临床疗效，为复发/难治成熟淋巴瘤患者治疗提供了新思路。

参考来源：

Song Y, Liu Y, Li ZM, et al. SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol. 2022 Jul; 9(7): e493-e503. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00134-X.