CAR-T细胞疗法在≥70岁和<70岁弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中疗效和安全性有何差异？

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的侵袭性淋巴瘤亚型，其诊断中位年龄为66岁，约40%患者年龄≥70岁。高龄是DLBCL患者复发和死亡的主要危险因素。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法可使复发/难治DLBCL患者获得长期缓解。然而，由于老年患者体力状况相对较差且伴有合并症，更容易发生细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。因此，通常认为老年患者（>65-70岁）不适合接受CAR-T细胞治疗。基于此，有研究者开展了一项多中心回顾性研究，旨在探究CAR-T细胞疗法在DLBCL老年患者和年轻患者中疗效和安全性的差异。

研究方法

研究者回顾性分析了以色列3个中心所有DLBCL CAR-T数据库，并查找到接受CD19 CAR-T治疗的患者信息。根据美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）和CAR-T治疗前乳糖脱氢酶（LDH）水平，将所有≥70岁患者（研究组）与＜70岁患者（对照组）进行配对。

研究结果

患者基线特征

2019年4月至2020年10月期间，研究者在以色列的三个CAR-T治疗中心共筛查到了47例≥70岁DLBCL患者。最终，有41例患者接受了CAR-T治疗被纳入研究组。研究组和对照组的平均年龄分别为76.2（±4.4）岁和55.4（±15）岁，存活患者的中位随访时间分别为7个月（范围：1.3-17.2个月）和7个月（范围：1.3-16.7个月）（表1）。

表1 患者特征

早期毒性

研究组中有6例患者（15%）有临床证实的感染（CDI），4例患者（10%）有微生物学证实的感染（MDI）。研究组和对照组的总体CDI和MDI发生率及器官衰竭发生率相似。无患者发生充血性心力衰竭恶化。3例患者发生急性肾损伤（2例与CAR-T治疗前预处理方案相关，1例与脓毒症相关），3例心房颤动（均与CRS相关）。

研究组中有28例患者（68.3%）发生CRS（1级：9例，2级：15例，3级：4例）。研究组和对照组任何级别CRS（两组均为68.3%，P=0.88）和3-4级CRS（分别为9.8%和7.3%，P=0.29）的发生率无显著差异。11例患者（26.8%）发生ICANS（1级：5例，2级：5例，3级：1例）。研究组和对照组任何级别ICANS（分别为26.8%和17.1%，P=0.48）和3-4级ICANS（分别为2.5%和4.9%，P=0.54）的发生率无显著差异。

晚期毒性

研究组中有9例患者发生全血细胞减少（仅中性粒细胞绝对计数减少：2例，仅血小板计数减少：2例，≥2种血细胞减少：5例）。32例可评估的患者中，有5例患者（15.2%）患者出现巨细胞病毒（CMV）再激活，但无CMV疾病发生。2例患者有持续性CMV病毒血症并最终接受了抗CMV治疗，治疗后未有复发。20例可评估的患者中，有3例患者（15%）发生了人类疱疹病毒6型（HHV6）再激活，其中1例患者同时有3级ICANS。

疗效

截至疗效分析之日，研究组有31例患者（76%）存活，16例患者（39%）处于持续完全缓解（CR）状态。两组患者1个月和3个月的非复发死亡率均为0。CAR-T细胞输注后1个月，研究组患者PET-CT结果显示19例患者（46%）达到CR、7例患者（17%）达到部分缓解（PR）、13例患者（32%）疾病进展（PD）。研究组和对照组的总缓解率（ORR）无显著差异（分别为63%和78%，P=0.337）。

研究组预估3、6和12个月无进展生存（PFS）率分别为51%、39%和32%，对照组则分别为67%、54%和54%。研究组患者中位PFS为3.6个月（95%CI：1.6-5.6），对照组中位PFS未达到（图1）。

图1. 两组患者CAR-T输注后的PFS

研究组患者的预估3、6和12个月总生存（OS）率分别为84%、74%和69%，对照组为87%、76%和53%。两组中位OS均未达到（图2）。

图2. 两组患者CAR-T输注后的OS

研究结论

该研究结果表明，DLBCL老年患者接受CAR-T细胞治疗后的疗效和毒性与年轻患者相似，提示年龄不应作为CAR-T细胞治疗的排除因素。

参考文献

Ram R, Grisariu S, Shargian-Alon L, et al. Toxicity and efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma above the age of 70 years compared to younger patients - a matched control multicenter cohort study. Haematologica. 2022 May 1;107(5):1111-1118. doi: 10.3324/haematol.2021.278288.